Kindermethylphenylpyruvat

　　Ein, Ursachen

　　Diese Krankheit ist eine autosomale rezessive genetische Erkrankung, die durch eine Enzymdefekt im Phenylalanin-Metabolischen Weg verursacht wird.

　　Zwei, Pathogenese

　　1、Phenylalanin (phenylalanine, Phe) ist eine für den menschlichen Körper notwendige Aminosäure, ein Teil des Phe, das in den Körper aufgenommen wird, wird für die Synthese von Proteinen verwendet, ein Teil wird durch die Phenylalanin-Hydroxylase umgewandelt und in Tyrosin umgewandelt, und nur ein geringer Teil des Phe wird durch sekundäre Metabolische Wege und die Wirkung von Transaminasen in Phenylpyruvat umgewandelt.

　　2、PKU ist eine genetische Mutation des Phenylalanin-Hydroxylases (phenylalaninehydroxylase, PAH) Gene, die zu einer Verringerung oder einem Verlust der PAH-Aktivität führt, und durch die metabolische Störung von Phe im Leberstoffwechsel verursacht. PKU-Patienten haben einen Mangel an Phenylalanin-Hydroxylase, eine Verringerung der Tyrosin und normaler Metaboliten, eine Zunahme des Blut-Phe-Gehalts, die Stimulation der Entwicklung von Transaminasen, die Stärkung der sekundären Metabolischen Wege, die Bildung von Phenylpyruvat, Phenylacetic Säure und Phenyllactat und deren großem Ausfluss aus dem Urin führt, daher wird es als Phenylketonurie bezeichnet. Phenyllactat verursacht, dass das Urin des Kindes einen spezifischen Geruch nach Mäuseurin hat. Hohe Konzentrationen von Phe und ihren abnormalen Metaboliten hemmen die Tyrosinase, was zu einer Störung der Melaninsynthese führt. Der Anstieg von Phe beeinflusst die Gehirnentwicklung, führt zu einer Verzögerung der geistigen Entwicklung und zu Symptomen wie Mikrozephalie, Krämpfen und Spasmen im Nervensystem.

　　3、Der menschliche PAH-Gene liegt auf12Chromosom auf,12q22～12q24.1) und die Gesamtgröße des PAH-Gens beträgt约90kb, es gibt13Exons und12Introns, die Länge der Exons liegt bei57～892bp, die reife mRNA beträgt约2.4kb, kodiert451Aminosäuren. Die Länge der Introns beträgt1～23Die Länge der DNA-Sekvens variiert. Mit der Entwicklung der molekularen Biologie wurde in Beijing, Shanghai und anderen Orten die Genanalyse von PKU-Patienten durch Techniken wie Single-Strand Conformation Polymorphism Analysis (SSCP), Denaturing Gradient Gel Electrophoresis (DGGE), Temperature Gradient Gel Electrophoresis (TGGE), Point Hybridization und DNA-Sequenzanalyse durchgeführt, und in der chinesischen Bevölkerung wurden30 und mehr Genmutationen, die Exon finden7und12Mutationen machen einen relativ hohen Anteil aus. Einige sind Mutationen, die spezifisch für Chinesen sind, diese Genmutationen führen zu Aminosäureersatz, frühem Abbruch der Übersetzung, anomalem mPNA-Schneiden und Verschiebung des Leseframes.

　　1und die Patienten können neurologische Symptome und bestimmte körperliche Verhaltensmerkmale haben, wie rhythmische Schaukelbewegungen, Tremor, aktive Sehnenreflexe, erhöhte Muskelspannung, schwerwiegende Patienten können eine cerebrale Lähmung haben, einige Patienten können in der Kindheit Epilepsieanfälle haben, die hauptsächlich als infantile Spasmolyse auftreten. Die Form der Epilepsie kann mit zunehmendem Alter wechseln.

　　2und eine Verzögerung der geistigen Entwicklung, besonders schwerwiegende Sprachentwicklungsstörungen. Etwa80% haben EEG-Abnormalitäten, die sich als Hochfrequenz-Disorder, fokale Spikes usw. manifestieren können, die meisten Kinder haben Depressionen, Hyperaktivität, Autismus-Tendenz usw. psychische und verhaltensbezogene Anomalien, wenn sie nicht rechtzeitig und angemessen behandelt werden, werden sie schließlich eine mittlere bis schwere geistige Behinderung verursachen.

　　3und haben einige Patienten Hauterscheinungen wie Ekzeme.

　　Nach verschiedenen klinischen Typen kann die PKU in:

　　1、klassische PKU (classicalPKU)：Der Patient hat typische klinische Symptome, geistige Behinderungen in unterschiedlichem Ausmaß60% haben eine starke Behinderung (IQ unter50), etwa1/4Der Patient hat Epilepsieanfälle, die Patienten haben helle Haare, Hautfarbe, Urin, Schweiß haben einen Geruch nach Maus, mit psychischen und verhaltensbezogenen Anomalien, der Blutphenylalanin-Konzentration>1200μmol/L(20mg/dl), Harnstoff im Urin FeCl3-und DNPH-Test stark positiv.

　　2、milde Form der PKU (mildePKU)：Die klinischen Symptome sind relativ leicht, die Ergebnisse der Laboruntersuchungen sind gleich wie bei der klassischen PKU, aber der Blutphenylalanin-Spiegel ist360～1200μmol/L, die auf die Behandlung gut reagieren, der Blutphenylalanin-Spiegel ist leichter zu kontrollieren als bei klassischen Patienten.

　　3、leichte PKU (mildPKU)：Die klinischen Symptome sind leicht oder symptomlos, der Blutphenylalanin-Wert ist kleiner120～360μmol/L, tritt bei einem sehr kleinen Anteil von Neugeborenen oder Frühgeborenen auf oder bei Personen mit höherer Restaktivität der Phenylalanin-Hydroxylase.

　　4、Tetrahydrobiopterin (BH4)：Mangel klinisch werden alle Harnstoff im Blutphenylalanin>120μmol/L wird als Hypophenylalaninämie bezeichnet, die Hypophenylalaninämie wird aus pathologischer Sicht in zwei Hauptkategorien unterteilt: Phenylalanin-Hydroxylase-Mangel und Coenzym von PAH - Tetrahydrobiopterin (tetrahydrobiopterin, BH4Mangel, die Behandlungsmethoden für die beiden Arten von Hypophenylalaninämie sind unterschiedlich, die frühe Differenzialdiagnose ist sehr wichtig.

　　Wie kann die Phenylketonurie (PKU) bei Kindern vorgebeugt werden:

　　Vermeiden Sie Verwandtenschlaf, es sollte keine Ehe zwischen Heterozygoten geschlossen werden, führen Sie eine Neugeborenen-Screening durch, um PKU-Kinder frühzeitig zu entdecken, beginnen Sie frühzeitig mit der Behandlung, um geistige Behinderungen zu verhindern. Für hochrisikoreiche Familien kann eine pränatale Diagnose durchgeführt werden, um zu entscheiden, ob eine selektive künstliche Abtreibung durchgeführt werden soll. Für Paare mit Familienanamnese dieser Krankheit müssen DNA-Analyse oder Tests auf Harnstoff im Fruchtwasser durchgeführt werden, um eine pränatale Diagnose des Fötus durchzuführen.

　　Eins, Neugeborenen-Screening

　　1und die PKU-Kinder im Neugeborenenalter haben keine klinischen Symptome, nach der Geburt3Monaten später allmählich PKU-Anzeichen zeigen, mit der Entwicklung der Präventivmedizinwissenschaft wurde die Neugeborenen-Screening für Phenylketonurie schrittweise zur Routine, das Neugeborenen-Screening ist durch die Bestimmung des Blutphenylalanins, die Untersuchung jedes Neugeborenen in der Bevölkerung durchzuführen, so dass PKU-Kinder, bevor die klinischen Symptome auftreten, ihre biochemischen Veränderungen bereits deutlich sind, können frühzeitig diagnostiziert und behandelt werden, um den Intelligenzverlust zu verhindern, Urin Trichlorid Eisen(FeCl3) und2,4-Dinitrophenylhydrazin-Test (DNPH)

　　2und diese beiden Tests können auch bei Maplezuckerkrankheit, Cystinämie auftreten, daher ist es nicht spezifisch für PKU, eine weitere Bestimmung des Blutphenylalanins ist erforderlich, um eine Diagnose zu stellen, Neugeborene mit PKU haben aufgrund des noch nicht voll entwickelten Phenylalanin-Metabolismusweges einen negativen Urin, diese Methode kann nicht zur Neugeborenen-Screening verwendet werden.

　　Zwei, es gibt zwei Methoden zur Bestimmung des Blutphenylalanins

　　1und die Guthrie-Bakterieninhibitionsmethode: Der Normwert1200μmol/L.

　　2und die Phenylalanin-Fluoreszenzquantifizierungsmethode: Der Normwert ist derselbe wie die Bakterieninhibitionsmethode.

　　Drei, Phenylalanin-Lasttest

　　wenn die Blutphenylalaninkonzentration höher als der normale Wert ist1200μmol/L als PKU diagnostiziert wird

　　Vier, HPLC-Urin-Dihydrobiopterin-Kartenanalyse

　　0 ml Morgenurin mit 0.2g Vitamin C, um den Urin sauer zu machen,8cm ×10cm Neugeborenen-Screening-Papiertaschentuch befeuchtet, getrocknet, an ein labor mit Bedingungen gesendet, um die Urin-Dihydrobiopterin-Karte zu analysieren, die Diagnose und Differenzialdiagnose der Tetrahydrobiopterin-Mangelkrankheit durchzuführen.

　　Fünf, oraler Tetrahydrobiopterin-Lasttest

　　wenn der Blut-Phe-Spiegel>600μmol/L bei, direkt oral BH zu verabreichen4Tabletten20mg/kg, BH4vor der Einnahme, nach der Einnahme2,4,6,8,24h Blut für die Bestimmung von Phe entnommen, für die Blut-Phe-Konzentration

　　1verwendbare Fette sind Schweinefett, Rindsfett, Sahne, Pflanzenöl, Sesamsauce usw. Andere Lebensmittel wie Honig, Rübenzucker, Süßigkeiten usw. sind auch erlaubt.

　　2ausreichend Fett und Kohlenhydrate zur Deckung des Energiebedarfs des Körpers bereitstellen. Es können Weizenstärke, Teig, Tapiokastärke, Kartoffelpulver, Tapiokapulver, Nudeln, Nudelfilme, Shumai, Kürbis, Knollenkohl, Karotten, Yamswurzel usw. gewählt werden. Da diese Lebensmittel Phenylalanin in geringem Maße und viele Kohlenhydrate enthalten, können sie den Appetit stillen.

　　3und im Säuglingsalter kann ein hypo-phenylalaninisches Hydrolysatprotein als Ersatz für Muttermilch oder Kuhmilch verwendet werden. Wenn Kuhmilch verwendet wird, sollte der tägliche Verzehr nicht über250 g, zusätzlich können Tapiokastärke, Gemüsebrühe, Gemüsepüree usw. hinzugefügt werden.

　　4und frisches Gemüse und Obst, um Vitamine zu ergänzen. Zum Beispiel Auberginen, Zwiebeln, Kaki, Weißkohl, Blumenkohl, Senfkohl usw.

　　5und die Phenylketonurie mit dem Phenylalaninhalt der Ernährung direkt zusammenhängt, muss eine hypo-phenylalaninische Diät so früh wie möglich begonnen werden. Der Phenylalaninhalt in der Ernährung wird nach dem täglichen Körpergewicht pro Kilogramm berechnet15～30 mg berechnet, beträgt der Gesamtwert an Protein pro Kilogramm Körpergewicht2～4g. Da jede Lebensmittelproteinbohne Phenylalanin enthält4～6Prozentsatz der Phenylalanin, daher müssen alle proteinreichen Lebensmittel wie Milchprodukte, Eier, Fleisch, Trockenbohnen und Milchprodukte usw. verboten oder nur in geringem Maße verwendet werden.

　　一、小儿苯丙酮尿症治疗前的注意事项

　　1、预防：避免近亲结婚。杂合子之间不应婚配。开展新生儿筛查以早期发现PKU患儿，早期开始治疗，以防止智力低下。每个新生儿都应该进行尿布试验，以便尽早确诊，尽早治疗。

　　2、对于有本病家族史的夫妇必须采用DNA分析或检测羊水中蝶呤等方法对其胎儿进行产前诊断，以决定是否进行选择性人工流产。

　　3、目前，中国PKU患儿中约80％基因突变已明确，还有约20％的基因突变机制不明。每个PKU家庭存在两个突变基因，因此基因诊断可有三种结果：

　　4、两个突变基因均能确诊清楚；2、一个突变基因确诊清楚，另一个突变基因确诊不清；3、两个突变基因均不能确诊清楚。前两种结果可提供产前诊断，第三种结果在排除非经典型PKU的前提下，通过连锁分析可以进行间接基因诊断时也可进行产前诊断。

　　5、由于PKU是一种遗传性疾病，进行基因诊断时需要患儿和父母同时采集血样，同时由于突变基因种类繁多，分析复杂，因此基因诊断应提前在再次怀孕前半年到一年的时间进行，这样才能在妊娠时根据基因诊断结果进行有针对性的产前诊断。

　　6、苯丙酮尿症在出生后数天内就能从血液和尿液中检测出来。因此，目前许多国家已将这种病列为新生儿期普查的疾病。

　　二、小儿苯丙酮尿症的西医治疗方法

　　1、治疗原则

　　（1）治疗并发症，缓解并发症的症状。对于苯丙酮尿症本身来说，没有药物可以治疗。一旦确诊，应尽早给予积极治疗，主要是饮食疗法。开始治疗的年龄越小，效果越好

　　（2）PKU是第一种可以通过饮食控制治疗的遗传性代谢病。天然食物中都含有一定量的苯丙氨酸，低蛋白饮食会导致营养不良，因此需要用低苯丙氨酸饮食治疗：

　　（3）早期治疗：一旦确诊，应立即治疗。开始治疗的年龄越小，预后越好，智力发育可接近正常人。晚治疗者都有程度不同的智力低下。3～5岁后治疗者，可能减轻癫痫和行为异常，但对已存在的严重智力障碍改善不明显。由于新生儿筛查在中国已逐步推广和普及，筛查出的病人往往能在出生1个月内，甚至2周内得到确诊和治疗，为病儿的健康成长提供了保障。

　　（4）控制苯丙氨酸摄入：苯丙氨酸是一种必需氨基酸，对生长和体内代谢至关重要。苯丙酮尿症患者的智力障碍是由于体内过量的苯丙氨酸及其旁路代谢产物的神经毒性作用引起的，为了防止脑损伤，必须减少从食物中摄取苯丙氨酸。血苯丙氨酸应控制在一定范围内，以满足其生长发育的需要。一般应保持血苯丙氨酸浓度在120～360μmol/L als ideal betrachtet werden. Eine übertriebene Behandlung führt zu einem Mangel an Phenylalanin, der zu Müdigkeit, Appetitlosigkeit, Anämie, Durchfall und sogar zum Tod führen kann.

　　（5、Untersuchung der individuellen Ernährungspläne: Da jeder Patient verschiedene Toleranzgrenzen für Phenylalanin hat, sollte die Ernährungsbehandlung weiterhin nach dem spezifischen Zustand des Kindes angepasst werden. Die hypo-phenylalaninreiche Milchtherapie sollte mindestens bis zum12jährlich.

　　（6、Zusammenarbeit der Eltern: ist einer der wichtigsten Faktoren für den Erfolg. Wenn die Eltern die Behandlungsprinzipien vollständig verstehen und die Ernährungskontrolle vernünftig durchführen, entwickelt sich das Intelligenzvermögen des Kindes oft normal.

　　（7、Frauen vor der Schwangerschaft: Erwachsene Frauen sollten vor der Schwangerschaft die Ernährungskontrolle neu beginnen und bis zur Geburt fortsetzen, um sicherzustellen, dass eine erhöhte Phenylalanin-Konzentration den Fötus nicht beeinflusst.

　　（8、Hochrisikofamilien pränatale Diagnose: In den letzten Jahren haben Städte wie Peking und Shanghai die pränatale Diagnose für PKU-Hochrisikofamilien durchgeführt, indem sie die genetischen Mutationen direkt durchsuchen und die Analysemethoden der mikrosatelliten genetischen Polymorphismen (STR, VNTR) kombinieren, um die pränatale Diagnose bei den risikoreichen Familien erfolgreich durchzuführen und gute soziale Effekte zu erzielen. Vor der pränatalen Diagnose müssen die Veneblut des PKU-Kindes und seiner Eltern zur Familiendiagnose gesammelt und die pränatale Diagnose während der Schwangerschaft durchgeführt werden.9～12Woche am Chromosomenabschnitt oder16～18Woche am Fruchtwasserzellen. Da die STR-Polymorphismusanalyse nicht direkt genetische Mutationen detektiert, muss bei ihrer Anwendung auf die Genauigkeit der klinischen Diagnose geachtet werden und niemals PKU mit nicht-PAH-Genmutationen als Fall von PAH-Mutationen für die连锁分析进行分析. In der pränatalen Diagnose muss auch die Kontamination von Proben vermieden werden, insbesondere die Kontamination durch Zellmaterial der Mutter.

　　2、Behandlungsmethoden

　　（1Die hypo-phenylalaninreiche Ernährung ist hauptsächlich für die typische PKU und diejenigen mit einer anhaltend erhöhten Phenylalanin-Konzentration im Blut geeignet,1.22mmol/L(20mg/dl) für die Patienten. Daher kann dem Säugling spezielle hypo-phenylalaninreiche Milchpulver verabreicht werden, und bei der Ergänzung der Ernährung im Kindesalter sollten stärkehaltige Lebensmittel, Gemüse und Obst usw. als Hauptbestandteil der niedrigen Proteinaufnahme sein. Der Bedarf an Phenylalanin,2monatlich约需50―70mg/(kg.d)3―6monatlich约40mg/(kg.d),2jährlich约为25―30mg/(kg.d),4jährlich约10―30mg/(kg..d), um die Phenylalanin-Konzentration im Blut auf einem Niveau von 0. zu halten.12―0.6mmol/L(2―10mg/dl) bevorzugt sein. Die Ernährungsrestriktion sollte mindestens bis nach der Pubertät fortgesetzt werden. Die Ergänzung der Tyrosin in der Ernährung kann die Wiederherstellung des Haarfarbstoffverlusts ermöglichen, hat aber keinen Einfluss auf die geistige Entwicklung. Während des Ernährungsplans zur Begrenzung des Phenylalaninverbrauchs sollte die Entwicklung und Ernährung des Kindes sowie die Phenylalanin-Konzentration im Blut und die Nebenwirkungen sorgfältig überwacht werden.

　　（2Die Ernährungstherapie muss auch die individuellen Unterschiede berücksichtigen. Da die Aktivitätsdefizite der Phenylalanin-Hydroxylase bei den Kindern stark variieren, muss die Ernährungstherapie auf die Individualisierung des Prinzips bestehen. Und da die Bedürfnisse und Toleranzgrenzen von Proteinen, Kalorien und Phenylalanin in verschiedenen Altersgruppen der Kinder unterschiedlich sind, sollten die Ernährungspläne und -anpassungen nach Alter, Gewicht und Blut-Phe-Konzentration des jeweiligen Kindes festgelegt und angepasst werden, um die Phenylalanin-Konzentration im Blut auf einem angemessenen Niveau zu halten.

　　3、Medikamententherapie:

　　（1) Die Behandlung von atypischem Phenylketonurie sollte neben der Diättherapie auch die Ergänzung mehrerer Neurotransmitter umfassen, wie BH4、Dopamin,5-Serotonin, Folsäure und andere.

　　（2）Biodypin (biopterin, BH4) zur Behandlung von Varianten, die auf eine niedrig-proteinische Diät nicht reagieren, zunächst verwendete Biodypin (BH4) täglich ist2.5mg/kg, da die Dosis von Biodypin (BH4) durch die Blut-Hirn-Schranke nur wenig hindurchdringen, daher müssen die meisten Kinder weiterhin eine niedrig-proteinische Diät und eine tägliche Einnahme von Levodopa kombinieren10～15mg/kg,5-Serotonin täglich4mg/kg und Carbidopa (ein Decarboxylasehemmer) täglich1～2mg/kg. Kapatos et al. bewiesen, dass die Verwendung hoher Dosen von Biodypin (BH4) im Gehirngewebe kann eine wirksame Behandlungskonzentration erreichen und in Anbetracht dessen, dass die Langzeittherapie mit Levodopa Halluzinationen, motorische Störungen und psychische Symptome und andere unerwünschte Wirkungen verursachen kann5-Serotonin kann auch sklerodermieähnliche Läsionen verursachen. Daher wurde versucht, Serotonin allein in hoher Dosierung BH4Behandlung dieses Typs PKU, die Höchstdosis erreichte einst täglich40mg/kg. Da jeder Krankenhaushalt BH4unterschiedlich sind, daher sollte die Behandlungsdosis für jeden Fall nach folgenden klinischen Indikatoren angepasst werden.