소아 벤조아세톤尿증

　　발병 원인

　　이 질환은 자수성비隐性 유전 질환으로, 페닐알라닌 대사 경로에서 엔zyme 결함으로 인해 발생합니다.

　　발병 기제

　　1PAH 유전자 변이로 인해 PAH 활성이 감소하거나 상실되고, 페닐알라닌(Phe)이 간에서 대사가 혼란스러워 발생합니다. PKU 환자는 페닐알라닌 히드로ksi 레이스가 부족하며, 트립톤 및 정상 대사 생성물이 감소하고, 혈液中 Phe 내용이 증가하여 트랜스아미노아제 발달을 자극하고, 부차적인 대사 경로가 강화되어 벤조아세톤, 벤조산 및 벤조 لا이크를 생성하고, 많이 배설됩니다. 따라서 벤조아세톤尿증이라고 합니다. 벤조 لا이크는 환자의 배설물이 특정한 쥐 배설물 냄새를 가집니다. 고농도의 Phe 및 이상 대사 생성물은 트립톤아제를 억제하고, 멜라닌 합성 장애를 유발합니다. Phe 증가는 뇌 발달에 영향을 미치고, 지능 발달 지연 및 소두증, 경련 경련 등 신경계 증상이 나타납니다.

　　2PKU는 페닐알라닌 히드로ksi 레이스(phenylalaninehydroxylase, PAH) 유전자 변이로 인해 PAH 활성이 감소하거나 상실되고, 페닐알라닌(Phe)이 간에서 대사가 혼란스러워 발생합니다. PKU 환자는 페닐알라닌 히드로ksi 레이스가 부족하며, 트립톤 및 정상 대사 생성물이 감소하고, 혈液中 Phe 내용이 증가하여 트랜스아미노아제 발달을 자극하고, 부차적인 대사 경로가 강화되어 벤조아세톤, 벤조산 및 벤조 لا이크를 생성하고, 많이 배설됩니다. 따라서 벤조아세톤尿증이라고 합니다. 벤조 لا이크는 환자의 배설물이 특정한 쥐 배설물 냄새를 가집니다. 고농도의 Phe 및 이상 대사 생성물은 트립톤아제를 억제하고, 멜라닌 합성 장애를 유발합니다. Phe 증가는 뇌 발달에 영향을 미치고, 지능 발달 지연 및 소두증, 경련 경련 등 신경계 증상이 나타납니다.

　　3PAH 유전자가 사람의 PAH 유전자가12번染色体에 위치하고 있습니다.12q22～12q24.1)에서, PAH 유전자 전체 길이는 약90kb,13개 외显子和12개 인터뎀스가 있으며, 외显子 길이는57～892bp 사이에서, 성숙한 mRNA는 약2.4kb이며, 코드451개 아미노산. 인터뎀스의 길이는1～23kb이 아니라. 분자생물학의 발전으로 인해 베이징, 상해 등지에서는 단일 체형 다형성 분석(SSCP), 변성 그레이드 인젤 전기泳동(DGGE), 온도 그레이드 인젤 전기泳동(TGGE), 포인트 히브리드 및 DNA 시퀀스 분석 등의 기술을 사용하여 PKU 환자의 유전자 분석을 시작했으며, 중국 인구에서 발견되었습니다.30개 이상의 유전자 변이를 발견했습니다.7와12의 변이가 상대적으로 높습니다. 중국인에게 특유된 변이도 몇 가지 있습니다. 이러한 유전자 변이는 아미노산 대체, 번역 이전 종료, mPNA剪切 이상, 읽기 프레임 이동 등을 유발합니다.

　　1환자는 신경 증상과 몸의 일부 특징적인 행동이 있을 수 있으며, 예를 들어, 주기적인 흔들림, 진전,腱 반사 활성, 근张력 증가 등이 있으며, 중증 환자는 뇌성 마비를 동반할 수 있으며, 일부 환자는婴儿기에 발작을 동반할 수 있으며, 주로婴儿 경련증을 나타냅니다. 발작은 나이가 들어서면서 발작 형태가 변할 수 있습니다.

　　2인지 발달 지연, 언어 발달 장애가 특히 심합니다. 약80％가 전기도 이상을 보이며, 고조파 리듬 혼란, 점성 전기 등을 나타낼 수 있습니다. 대부분의 환자는 우울증, 과동성, 자闭증 경향 등의 정신적 행동 이상을 가지고 있으며, 적절한 치료를 받지 않으면 중도에서 극도의 지능 저하로 이어질 수 있습니다.

　　3부분 환자는 피부염 등의 피부 증상을 동반할 수 있습니다.

　　다른 临상 유형에 따라, PKU는 다음과 같이 나눌 수 있습니다:

　　1、경典형 PKU(classicalPKU)：환자는 고유한 증상이 있으며, 지능 저하의 정도는 다르며,60％는 중증 저하(IQ가50), 약1/4환자는 발작이 있으며, 머리카락, 피부 색이 희고, 배설물, 땀에 쐐기 냄새가 나며, 정신적 행동 이상이 있으며, 혈液中의 Phe 농도1200μmol/L(20mg/dl), 배설물 FeCl3-와 DNPH 검사가 강阳性입니다.

　　2、중도형 PKU(moderatePKU)：증상이 상대적으로 가볍고, 실험실 검사 결과는 경典형 PKU와 같지만, 혈液中의 페놀프로필알라닌이360～1200μmol/L이며, 치료에 대한 반응이 좋고, 혈液中의 페놀프로필알라닌 농도가 경典형 환자보다 쉽게 통제됩니다.

　　3、가벼운 PKU(mildPKU)：증상이 가볍거나 증상이 없으며, 혈液中의 페놀프로필알라닌이120～360μmol/L이며, 매우 드문 신생아나早产아, 또는 페놀프로필알라닌 hydroxylase의 잔여 활성이 높은 사람에게 나타납니다.

　　4、테트라하이드로비오피린(BH4)입니다:결핍증으로, 모든 혈液中의 페놀프로필알라닌을120μmol/L이고, 고 페놀프로필알라닌血症는 원인에 따라 두 가지 대류로 나눌 수 있습니다: 페놀프로필알라닌 hydroxylase 결핍과 PAH의 코엔자임 - 테트라하이드로비오피린(tetrahydrobiopterin, BH4결핍이 있으며, 두 가지 고 페놀프로필알라닌血症는 치료 방법이 다릅니다. 일찍 구별 진단을 하는 것이 매우 중요합니다.

　　아이들 페놀프로필알라닌血症를 어떻게 예방해야 하나요:

　　的血缘 결혼을 피하고, 혼합자 간에는 결혼을 하지 않아야 합니다. 신생아 선별 검사를 통해 PKU 환자를 일찍 발견하고, 일찍 치료를 시작하여 지능 저하를 방지합니다. 고위험 가족의 경우, 선택적 인공流产을 결정하기 위해 임신 전 진단을 할 수 있습니다. 병력이 있는 부부는 DNA 분석이나 양수에서 테트라하이드로비오피린을 검사하는 방법으로 임신 전 진단을 받아야 합니다.

　　한, 신생아 검사

　　1、신생아 기간의 PKU 환자는 어떠한 임상적 증상도 없으며, 출생 후3개월 후에 점차적으로 PKU 증상이 나타나기 시작하며, 예방의학 과학의 발전에 따라, 페닐키놀산뇨증 신생아 검사가 점차 정규화되었습니다. 신생아 검사는 혈액 페닐알라닌을 측정하여 모든 신생아를 대상으로 검사하여, PKU 환자가临床症状이 나타나기 전에 생화학적 변화가 이미 상대적으로 명확한 시점에서 초기 진단과 치료를 통해 지능 저하를 예방할 수 있도록 합니다. 尿 FeCl3(FeCl3) 및24-Dinitrophenylhydrazine test(DNPH)

　　2、이 두 가지 시험의 양성 반응은 나무당뇨증, 시스테인血症에서도 나타날 수 있으며, PKU의 특异性 시험은 아닌 데다가, 혈액 페닐알라닌 측정을 통해 진단해야 합니다. 신생아 PKU는 페닐알라닌 대사 대사 경로가 아직 완전히 발달되지 않았기 때문에, 환자의尿液 검사는 음성으로 나타납니다. 이 방법은 신생아 검사에 사용할 수 없습니다.

　　두, 혈액 페닐알라닌 측정에는 두 가지 방법이 있습니다

　　1、Guthrie 박테리아 억제법: 정상 농도1200μmol/L.

　　2、페닐알라닌 플로어센스 측정법: 정상 값은 박테리아 억제법과 동일합니다.

　　삼, 페닐알라닌 부하 시험

　　혈액 페닐알라닌 농도가 정상 농도보다 높다1200μmol/L로 진단됩니다

　　사분, HPLC尿蝶呤 패턴 분석

　　0ml 오전 소변에 0.2g 비타민C를 추가하여, 尿를 산성화한 후8cm×10cm 신생아 검사 필터지를 젖히고 말리서 시험할 수 있는 연구소에 보내어 尿蝶呤 패턴을 분석하여 四氢生物蝶呤 결핍증의 진단과 구별 진단을 합니다.

　　다섯,oralBH 부하 시험

　　혈액 페닐알라닌 농도가>600μmol/L의 경우, 직접 BH를 복용하십시오4정20mg/kg, BH4사용 전, 사용 후246824h에 따라 혈액에서 페닐알라닌을 측정하여 혈액 페닐알라닌 농도를

　　1취식할 수 있는 지방은 돼지지방, 소지방, 크림,植物油, 씨앗물 등이 있습니다. 다른 식품으로는 꿀, 당초, 케익 등도 가능합니다.

　　2충분한 지방과 탄수화물을 제공하여 몸의 열량 필요를 보장해야 합니다. 맥淀粉, 단단한淀粉, 옥수수가루, 감자가루, 대옥수수가루, 가지, 옥수수, 당근, 감자 등을 선택할 수 있습니다. 이러한 식품들은 페닐알라닌이 적고 탄수화물이 많아 배고파를 채울 수 있습니다.

　　3아기의 모유 수유 기간에도 저페닐알라닌 해조단백질을 인공乳头 또는 우유 대체할 수 있습니다. 우유를 사용하면 일일로는 1250g을 추가할 수 있습니다. 또한 옥수수가루, 채소수, 채소泥 등을 추가할 수 있습니다.

　　4신선한 채소와 과일을 많이 먹고 비타민을 보충하세요. 예를 들어, 애호박, 양파, 감자, 채소, 채소, 채소 등이 있습니다.

　　5또한 페닐키놀산뇨증과 식이 페닐알라닌 농도는 직접적인 관련이 있으며, 빠르게 저페닐알라닌 식이 치료를 시작해야 합니다. 식이 중 페닐알라닌 농도는 일일 1kg 체중당15～30mg로 계산하면, 일일 1kg 체중당 단백질 총량은2～4단위의 단백질을 포함하고 있으므로4～6본물질의 페닐알라닌이 %이므로, 우유, 달걀, 가슴살, 건조한豆자, 비스킷 등 단백질이 풍부한 식품들은 모두 금지되거나 적게 섭취해야 합니다.

　　一、아동 벤조일놀尿증 치료 전 주의사항

　　1、예방: 근的血혼인 결혼을 피해야 합니다. 혼합자 간에는 결혼을 하지 않아야 합니다. 신생아 검사를 통해 PKU 질환자를 조기에 발견하고 조기 치료를 시작하여 지능 장애를 예방해야 합니다. 모든 신생아는 신발을 시험해야 하며, 조기 진단과 조기 치료를 통해 질병을 치료해야 합니다.

　　2、본 질환의 가족력이 있는 부부는 DNA 분석이나 양수 중 벤조일놀尿증을 검사하는 방법 등을 통해 자녀의 사전 진단을 받아야 하며, 선택적 인공流产을 결정하기 위해 진행해야 합니다.

　　3、현재 중국의 PKU 환자 중 약80％ 유전자 변이가 명확하면, 약 0％20％의 유전자 변이 기제가 명확하지 않습니다. 각 PKU 가정에는 두 가지 변이 유전자가 있으며, 따라서 유전자 진단은 세 가지 결과가 있을 수 있습니다:

　　4、두 가지 변이 유전자 모두 진단할 수 있습니다;2、한 가지 변이 유전자만 진단할 수 있습니다.3、두 가지 변이 유전자 모두 진단할 수 없습니다. 전 두 가지 결과는 사전 진단을 제공할 수 있으며, 세 번째 결과는 비정형 PKU를 구분하는 경우 연결 분석을 통해 간접 유전자 진단을 할 수 있으며, 사전 진단도 할 수 있습니다.

　　5、PKU는 유전성 질환으로, 유전자 진단을 할 때는 환자와 부모가 동시에 혈액 샘플을 제출해야 하며, 또한 변이 유전자의 종류가 다양하며 분석이 복잡하기 때문에, 유전자 진단은 임신 전에 반년에서 1년 동안 앞서 진행되어야 하며, 이렇게 하면 임신 중에 유전자 진단 결과를 기반으로 대상적 사전 진단을 할 수 있습니다.

　　6、벤조일놀尿증은 출생 후 몇 일 안에 혈, 배설물에서 검사할 수 있습니다. 따라서 현재 많은 국가에서 이 질환을 신생아 기본 조사의 질환으로列为.

　　二、아동 벤조일놀尿증의 Western 의료 치료 방법

　　1、치료 원칙

　　（1）부작용 치료, 부작용 증상 완화. 벤조일놀尿증 자체에는 치료할 수 있는 약물이 없습니다. 진단이 명확해지면 빠르게 적극적인 치료를 시작해야 하며, 주로 식사 치료입니다. 치료를 시작한 나이가 젊을수록 효과가 좋습니다

　　（2）PKU는 식사를 통해 제어할 수 있는 첫 번째 유전성 대사 질환입니다. 자연 식품에는 일정량의 벤조일라신이 포함되어 있으며, 저단백 식사는 영양 결핍을 초래할 수 있으므로, 벤조일라신이 적은 식사를 통해 치료를 받아야 합니다:

　　（3）조기 치료: 진단이 확정되면 즉시 치료를 시작해야 합니다. 치료를 시작한 나이가 젊을수록 예후가 좋으며, 지능 발달은 정상인에 가까워질 수 있습니다. 늦게 치료를 받은 환자는 다양한 정도의 지능 장애가 있습니다.3～5세 이후 치료를 받은 환자는 발작과 행동 이상을 완화할 수 있지만, 이미 존재하는 심각한 지능 장애에 대한 개선은 미미합니다. 중국에서 신생아 검사가 점차 확산되고 보급되면서, 검사된 환자는 출생 후1개월 내에, 심지어2주 내에 진단 및 치료를 받아, 환자의 건강한 성장을 보장했습니다.

　　（4）벤조일라신 섭취 제어: 벤조일라신은 필수 아미노산으로, 성장과 신체 대사에 필요합니다. PKU 환자의 지능 장애는 신체 내 과잉 벤조일라신 및 부정road 대사 생성물의 신경 독성 작용으로 인해 발생하며, 뇌 손상을 방지하기 위해 식사에서 벤조일라신 섭취를 줄이는 것이 필요합니다. 혈 중 벤조일라신은 특정 범위 내에 유지되어야 하며, 성장과 발달의 필요를 충족시켜야 합니다. 일반적으로 혈 중 벤조일라신 농도는120～360μmol/L이 적절합니다. 과도한 치료는 페닐알라닌 결핍으로 인해 졸음, 식욕 부족, 빈혈, 설사, 심지어 사망에 이를 수 있습니다.

　　（5）개인 식사 계획 조사：각 아동의 페닐알라닌 견딜 수 있는 양이 다르기 때문에, 식사 치료 중에는 아동의 상황에 따라 식사 계획을 조정해야 합니다. 저페닐알라닌 우유 치료는 최소한12세 이상.

　　（6）가족의 협력：성공의 중요한 요소 중 하나입니다. 부모가 치료 원칙을 충분히 이해하고 식사 제어가 합리적이면, 환자의 지능 발달은 일반적으로 정상적입니다.

　　（7）임신 전 여성 환자：성인 여성 환자는 임신 전에 다시 식사 제어를 시작해야 하며, 출산까지 지속하여 고페닐알라닌血症이 태아에 영향을 미치지 않도록 해야 합니다.

　　（8）고위험 가족 임신 전 진단：최근 몇 년간 베이징, 상해 등지에서 PKU 고위험 가족 임신 전 진단이 실시되었습니다. 유전자 돌연변이 포인트를 직접 찾고 미콘사이틱 유전자 다형성 분석 방법(STR, VNTR)을 결합하여 고위험 가족 집단에 대한 임신 전 진단을 성공적으로 실시하고, 좋은 사회적 효과를 얻었습니다. 임신 전 진단 전에 PKU 아동 및 부모의静脈혈을 채취하여 가족 연锁 분석을 수행해야 하며, 임신 전 진단은 임신9～12주에 양모나16～18주에 양수 세포를 채취합니다. STR 다형성 연锁 분석은 직접 유전자 돌연변이를 검출하지 않기 때문에, 응용 시에는 임상 진단의 정확성에 주의해야 하며, PAH 유전자 돌연변이가 아닌 PKU를 PAH 돌연변이의 사례로 연锁 분석을 실시할 수 없습니다. 임신 전 진단에서는 샘플 오염을 철저히 방지해야 하며, 특히 어머니 세포 오염을 방지해야 합니다.

　　2、치료 방법

　　（1）저페닐알라닌 식사는 고형 PKU 및 혈중 페닐알라닌이 지속적으로1.22mmol/L(20mg/dl)의 환자. 따라서 아기에게는 특수 제조된 저페닐알라닌 우유를 먹이고, 유아기에 식사를 추가할 때는 스테아르트, 채소, 과일 등 저단백질 식품을 주로 사용해야 합니다. 페닐알라닌 필요량2개월 이내에 약50―70mg/(kg.d)3―6개월에 약40mg/(kg.d)，2세에 평균 약25―30mg/(kg.d)，4위에 약10―30mg/(kg..d)，혈중 페닐알라닌 농도를 0.12―0.6mmol/L(2―10mg/dl为宜。식사 제어는 청소년 이후에 최소한 지속되어야 합니다. 식사에 트립톤을 추가하면 머리카락의 색소가 손실되지 않도록 정상화할 수 있지만 지능 발달에는 영향을 미치지 않습니다. 페닐알라닌 섭취를 제한한 식사 치료 과정에서는 아동의 성장 발달 영양 상태 및 혈중 페닐알라닌 수준 및 부작용을 철저히 관찰해야 합니다.

　　（2식사 치료는 개인의 차이를 고려해야 합니다. 아동의 페닐알라닌羟화효소의 활성도가 매우 다르기 때문에, 식사 치료는 개별화 원칙을 지속해야 하며, 각 연령대의 아동의 단백질, 열량, 페닐알라닌 필요량과 견딜 수 있는 양이 다르기 때문에, 각 아동의 연령, 체중, 혈중 페닐알라닌 농도에 따라 식사 계획을 수립하고 조정하여 혈중 페닐알라닌 농도를 적절한 수준으로 유지해야 합니다.

　　3、약물 치료：

　　（1)비형성 페닐알라린尿증의 치료는 식단 치료 외에도 여러 가지 신경 전달 물질, 예를 들어 BH4、도파5-serotonin, folate 등. 다른 합병증이 있는 어린이는 상응하는 치료를 받아야 합니다. 예를 들어, 발작이 있는 어린이는 빠르게 정규적인 발작 억제 약물 치료를 시작해야 합니다. 피부염이 있는 어린이는 혈액 Phe 농도가 만족스럽게 조절되면 자연적으로 치유될 수 있습니다. 피부염이 심하다면, 외용약을 사용하여 상응하는 치료를 받을 수 있습니다. 뇌 손상으로 인한 지능 저하는 회복 불가능하지만, 지능 재활을 통해 어느 정도의 개선이 가능하며, 일부는 급격한 개선이 있을 수 있습니다. 조건이 허용되는 가정에서는 어린이에게 지능 재활 훈련을 받을 수 있도록 고려할 수 있습니다. 지능 저하가 심한 어린이는 기본적인 생활 능력을 키우는 훈련을 목표로 하며, 경도 또는 중도 저하된 어린이는 생활 능력을 키우는 기본 훈련에 더해 적절한 생존 기술 훈련을 받을 수 있습니다.

　　（2）생물 항빈(biopterin, BH4)는 페닐알라린 식단에 반응하지 않는 변이형을 치료하기 위해 사용됩니다. 처음에 사용된 생물 항빈(BH4)를 일일2.5mg/kg, 생물 항빈(BH4)이 혈액-뇌 장벽을 통과하기 어렵기 때문에, 많은 약아이들은 여전히 낮은 페닐알라린 식단과 함께 levodopa를 일일10～15mg/kg5-serotonin을 일일4mg/kg 및 카비도파(Carbidopa)(脱羧抑制剂)을 일일1～2mg/kg. Kapatos 등이 대량의 생물 항빈(Carbidopa)(脱羧抑制剂)을 사용하여 증명했습니다.4)에서 효과적인 치료 농도를 달성할 수 있으며, 오랜 기간 동안 levodopa를 사용하면 환각, 운동 장애, 정신적 증상 등 부작용이 발생할 수 있기 때문에5-serotonin도硬化성 병변을 일으킬 수 있습니다. 따라서 대량의 BH4이 유형의 PKU를 치료하려면, 최대 복용량은 일일40mg/kg. 각 약아이는 BH4의 민감도가 다르기 때문에, 각 경우의 치료 용량은 다음과 같은 임상 지표에 따라 조정되어야 합니다.