PKU infantile

　　Première partie : cause de la maladie

　　Cette maladie est une maladie héréditaire récessive autosomique, due à un défaut d'enzyme dans la voie métabolique du phénylanine.

　　Deuxième partie : mécanisme de développement de la maladie

　　1et le phénylanine (phenylalanine, Phe) est un acide aminé essentiel pour l'homme, une partie du Phe ingéré est utilisée pour la synthèse de protéines, une partie est transformée en tyrosine par l'hydroxylase de phénylalanine, et une petite partie de Phe est transformée en phénylpyruvate par des voies métaboliques secondaires sous l'action de la transaminase.

　　2et la PKU est due à une mutation du gène de l'hydroxylase de phénylalanine (phenylalaninehydroxylase, PAH), entraînant une diminution ou une perte de l'activité de PAH, une métabolisation anormale du Phe dans le foie. Les patients atteints de PKU manquent d'hydroxylase de phénylalanine, une diminution des tyrosines et des produits métaboliques normaux, une augmentation du contenu de Phe dans le sang, une stimulation de la croissance des transaminases, une augmentation des voies métaboliques secondaires, la production de phénylpyruvate, d'acide phénylacétique et de lactate de phényl, et leur élimination en grande quantité dans l'urine, d'où le nom de syndrome de l'urine de phénylpyruvate. Le lactate de phényl donne à l'urine des enfants une odeur spécifique d'urine de rat. Une concentration élevée de Phe et ses métabolites anormaux inhibent la tyrosinase, perturbant la synthèse de la mélanine. L'augmentation du Phe affecte le développement cérébral, entraînant un retard de développement intellectuel et des symptômes neurologiques tels que la microcéphalie, les crises convulsives, etc.

　　3et le gène PAH humain est situé au12chromosome sur (12q22～12q24.1) le gène PAH complet est d'environ90kb, avec13exons et12intron(es), la longueur des exons est comprise entre57～892bp entre2.4kb, codant451acides aminés. La longueur intronique est de1～23La taille de l'ARNt est de kb. Avec le développement des techniques de biologie moléculaire, Pékin, Shanghai et d'autres villes ont commencé à utiliser des techniques telles que l'analyse de polymorphisme de conformation de brin unique (SSCP), électrophorèse en gel de gradient de dénaturation (DGGE), électrophorèse en gel de gradient de température (TGGE), hybridation en pointe et analyse de séquence de l'ADN pour l'analyse génétique des patients atteints de PKU, et ont découvert que dans la population chinoise, il y a3plus de mutations génétiques, la découverte des exons7et12Les mutations sont relativement élevées. Parmi eux, certains sont des mutations spécifiques aux Chinois, ces mutations génétiques causent respectivement le remplacement des acides aminés, la fin prématurée de la traduction, les anomalies de coupe du mPNA, le déplacement du cadre de lecture, etc.

　　1Les patients peuvent présenter des symptômes neurologiques et des caractéristiques corporelles spécifiques, tels que des mouvements de balancement réguliers, des tremblements, une activité des réflexes tendineux accrue, une augmentation de la tonus musculaire, les patients graves peuvent présenter une paralysie cérébrale, certains patients peuvent présenter des crises épileptiques pendant l'enfance, qui se manifestent principalement par des crises spasmodiques d'enfant, les crises épileptiques peuvent changer de forme avec l'âge.

　　2、retard de développement intellectuel, troubles de développement du langage en particulier. Environ80% ont des anomalies d'électroencéphalogramme, qui peuvent se manifeste par une dysrythmie de pic, des crises focales de pointes, etc., la plupart des enfants ont des tendances à la dépression, l'hyperactivité, l'autisme et d'autres troubles du comportement mental, sans traitement approprié et en temps opportun, cela peut entraîner une intelligence inférieure de gravité moyenne à extrême.

　　3Certains patients peuvent présenter des signes cutanés tels que l'éczéma.

　　Selon les types cliniques différents, le PKU peut être divisé en :

　　1、PKU classique (classicalPKU) :Les enfants atteints de cette maladie ont des symptômes cliniques typiques, une intelligence inférieure de divers degrés,60% sont gravement bas (IQ inférieur à50), environ1/4Les enfants atteints de cette maladie ont des crises épileptiques, les patients ont des cheveux, une peau et une urine pâles, une odeur de rat dans les urines et les sueurs, accompagnées de troubles du comportement mental, la concentration de Phe dans le sang est>1200μmol/L(20mg/dl), urines FeCl3-et le test DNPH est fortement positif.

　　2、PKU modéré (moderatePKU) :Les symptômes cliniques sont relativement légers, les résultats des examens de laboratoire sont similaires à ceux du PKU classique, mais la concentration de phénylalanine dans le sang est360～1200μmol/L, les enfants réagissent bien au traitement, la concentration de phénylalanine dans le sang est plus facile à contrôler que chez les patients classiques.

　　3、PKU léger (mildPKU) :Les symptômes cliniques sont légers ou asymptomatiques, la concentration de phénylalanine dans le sang est inférieure à120～360μmol/L, rarement observé chez des nouveau-nés ou des prématurés, ou chez ceux qui ont une activité enzymatique résiduelle de phénylalanine hydroxylase élevée.

　　4et tétrahydrobiopterine (BH4) :Un déficit cliniquement tous les phénylalanines du sang>120μmol/L'appelé la phénylalaninémie élevée, en termes de causalité, la phénylalaninémie élevée peut être divisée en deux grandes catégories : le déficit en phénylalanine hydroxylase et le coenzyme de PAH - tétrahydrobiopterine (tetrahydrobiopterine, BH4Un manque, les deux types de traitement de la phénylalaninémie élevée sont différents, l'identification et le diagnostic différentiel précoces sont très importants.

　　Comment prévenir le syndrome de phénylalaninémie chez l'enfant?

　　Éviter les mariages entre parents proches, ne pas se marier entre des hétérozygotes, effectuer des tests de dépistage néonatal pour détecter prématurément les enfants atteints de PKU, commencer le traitement dès que possible pour prévenir l'apparition d'une intelligence inférieure, pour les familles à haut risque, il est possible de faire une diagnostic prénatal pour décider s'il faut une avortement médicamenteux sélectif, pour les couples ayant une histoire familiale de cette maladie, il est nécessaire d'utiliser l'analyse de l'ADN ou de tester le liquide amniotique pour faire un diagnostic prénatal sur le fœtus.

　　Première partie: Dépistage des nouveau-nés

　　1de la PKU pendant la période néonatale n'ont aucune manifestation, après la naissance3mois après qu'ils commencent à apparaître les symptômes de PKU, avec le développement de la science préventive médicale, le dépistage des nouveau-nés pour la phénylalaninurie est devenu progressivement une pratique courante, le dépistage des nouveau-nés consiste à mesurer la concentration en phénylalanine dans le sang, à dépister chaque nouveau-né dans le groupe de population, afin que les enfants atteints de PKU puissent être diagnostiqués et traités précocement avant que les symptômes cliniques ne apparaissent, et que les changements biochimiques soient déjà évidents, éviter ainsi le retard intellectuel, l'urine trichlorure de fer (FeCl3) et2,4-Test de dinitrophenylhydrazine (DNPH)

　　2、Ces deux tests peuvent également être positifs dans la maladie de la diabète du sucre de bouleau, la cystinémie, donc ce n'est pas un test spécifique à la PKU, il est nécessaire de faire une mesure supplémentaire de la concentration en phénylalanine dans le sang pour le diagnostic, la PKU du nouveau-né car le métabolisme des voies alternatives du phénylalanine n'est pas encore complet, la mesure des urines des patients est négative, cette méthode ne peut pas être utilisée pour le dépistage des nouveau-nés.

　　Deuxième partie: Il y a deux méthodes pour mesurer la concentration en phénylalanine dans le sang

　　1、Guthrie inhibition bactérienne: la concentration normale1200μmol/L.

　　2、phénylalanine fluorescente quantitativement: les valeurs normales sont les mêmes que pour la méthode d'inhibition bactérienne.

　　Troisième partie: Test de charge en phénylalanine

　　si la concentration de phénylalanine dans le sang est supérieure à la concentration normale,1200μmol/L est diagnostiqué comme PKU,

　　Quatrième partie: Analyse du profil urinaire de la xanthine par HPLC

　　0ml d'urine matinale ajouter 0.2g de vitamine C, après acidification de l'urine,8cm×10cm de papier filtrant de nouveau-né imbibé, séché, envoyé à un laboratoire équipé pour analyser le profil urinaire de la xanthine, pour le diagnostic et la鉴别diagnosis de la carence en b-hydroxyb12

　　Cinquième partie: Test de charge orale de b-hydroxyb12

　　si la concentration de Phe dans le sang est supérieure à600μmol/L dans le cas, administrer directement BH par voie orale4pièces20mg/kg, BH4avant et après la prise2,4,6,8,24h sont prélevés du sang pour la mesure de Phe, pour la concentration de Phe dans le sang

　　1d'huiles alimentaires comestibles telles que le beurre de porc, le beurre de bœuf, la crème, les huiles végétales, le tahini, etc. D'autres aliments comme le miel, le sucre de canne, les bonbons, etc. peuvent également être consommés.

　　2de fournir suffisamment de graisses et de glucides pour répondre aux besoins caloriques de l'organisme. Il est possible de choisir de la farine de blé, de la farine de pomme de terre, de la poudre de lotus, de la farine de patate douce, de la poudre de remplacement de la poudre de lotus, des pâtes, des pâtes à base de farine, des pâtes froides, des courges, des lotus, des carottes, des pommes de yam, etc. Comme ces aliments contiennent peu de phénylalanine et beaucoup de glucides, ils peuvent être utilisés pour se sentir rassasié.

　　3poids du bébé pendant la période d'allaitement peuvent être remplacés par le lait maternel ou le lait de vache avec une teneur en phénylalanine faible. Si le lait de vache est utilisé, il ne devrait pas dépasser250 g, en plus, il est possible d'ajouter de la poudre de lotus, de l'eau de légumes, de la purée de légumes, etc.

　　4et consommer davantage de légumes frais et de fruits pour compléter les vitamines. Comme les aubergines, les oignons, les kerries, les choux, les choux de Bruxelles, les choux de chou rouge, etc.

　　5et l'urée phosphorée ont une relation directe avec la teneur en phénylalanine de l'alimentation, un traitement alimentaire à faible teneur en phénylalanine doit être commencé dès que possible. La teneur en phénylalanine dans l'alimentation est calculée sur la base de 1 kg de poids corporel par jour15～30 mg est calculé, la quantité totale de protéines est de 1 kg de poids corporel par jour2～4g. En raison de la présence de protéines végétales dans n'importe quel aliment4～6100% de phénylalanine, par conséquent, tous les aliments riches en protéines tels que les produits laitiers, les œufs, les viandes maigres, les légumineuses sèches et les produits à base de légumineuses doivent être interdits ou utilisés en petite quantité.

　　一、小儿苯丙酮尿症治疗前的注意事项

　　1、预防：避免近亲结婚。杂合子之间不应婚配。开展新生儿筛查以早期发现PKU病儿，早期开始治疗，以防止智力低下。每个新生儿都应该进行尿布试验，以便早期确诊，早期治疗。

　　2、对于有本病家族史的夫妇必须采用DNA分析或检测羊水中蝶呤等方法对其胎儿进行产前诊断，以决定是否进行选择性人工流产。

　　3、目前，中国PKU患儿中约80％基因突变已明确，还有约20％的基因突变机制不明。每个PKU家庭存在两个突变基因，因此基因诊断可有三种结果：

　　4、两个突变基因均能确诊清楚；2、一个突变基因确诊清楚、另一个突变基因诊断不清；3、两个突变基因均不能确诊清楚。前两种结果可提供产前诊断，第三种结果在鉴别非经典型PKU的前提下，通过连锁分析可以进行间接基因诊断时也可进行产前诊断。

　　5、由于PKU是一种遗传性疾病，进行基因诊断时需要患儿和父母同时采集血样，同时由于突变基因种类繁多，分析复杂，因此基因诊断应提前在再次怀孕前半年到一年的时间进行，这样才能在妊娠时根据基因诊断结果进行有针对性的产前诊断。

　　6、苯丙酮尿症在出生后数天内就能从血液和尿液中检测出来。因此，目前许多国家已将这种病列为新生儿期普查的疾病。

　　二、小儿苯丙酮尿症的西医治疗方法

　　1、治疗原则

　　（1）治疗并发症，缓解并发症的症状。对于苯丙酮尿症本身来说，没有药物可以治疗。一旦确诊，应尽早给予积极治疗，主要是饮食疗法。开始治疗的年龄越小，效果越好

　　（2）PKU是第一种可以通过饮食控制治疗的遗传性代谢病。天然食物中都含有一定量的苯丙氨酸，低蛋白饮食会导致营养不良，因此需要使用低苯丙氨酸饮食治疗：

　　（3）早期治疗：一旦确诊，应立即治疗。开始治疗的年龄越小，预后越好，智力发育可接近正常人。晚治疗者都有程度不同的智力低下。3～5岁后治疗者，可能减轻癫痫和行为异常，但对已存在的严重智力障碍改善不明显。由于新生儿筛查在中国已逐步推广和普及，筛查出的病人往往能在出生1个月内，甚至2周内得到确诊和治疗，为病儿的健康成长提供了保障。

　　（4）控制苯丙氨酸摄入：苯丙氨酸是一种必需氨基酸，对生长和体内代谢至关重要。苯丙酮尿症患者的智力障碍是由于体内过量的苯丙氨酸及其旁路代谢产物的神经毒性作用引起的，为了防止脑损伤，必须减少从食物中摄取苯丙氨酸。血苯丙氨酸应控制在一定范围内，以满足其生长发育的需要。一般应保持血苯丙氨酸浓度在120～360μmol/L est plus idéal. Un traitement excessif entraînera une carence en phénylalanine, des symptômes tels que la somnolence, l'anorexie, l'anémie, la diarrhée, et même la mort.

　　（5）Enquête sur le régime individuel: Comme chaque enfant a une tolérance différente au phénylalanine, il est nécessaire d'ajuster le régime alimentaire en fonction de la situation spécifique de chaque enfant pendant le traitement alimentaire. Le traitement par lait hypophénylalanine doit durer au moins jusqu'à12ans.

　　（6）Collaboration des parents: c'est l'un des facteurs clés du succès. Si les parents comprennent pleinement les principes de traitement et que le contrôle alimentaire est raisonnable, le développement intellectuel de l'enfant est souvent normal.

　　（7）Femmes atteintes avant la grossesse: Les femmes adultes atteintes doivent reprendre le contrôle alimentaire avant la grossesse et continuer jusqu'à l'accouchement pour éviter que l'hypophénylalaninémie n'affecte le fœtus.

　　（8）Diagnostic prénatal dans les familles à haut risque: Ces dernières années, des diagnostics prénatals dans les familles à haut risque de PKU ont été mis en œuvre à Beijing, Shanghai et d'autres endroits, permettant de réaliser un diagnostic prénatal réussi des familles à haut risque par la recherche directe des points de mutation génétique combinée à l'analyse de polymorphisme génétique microsatellite (STR, VNTR), et de réaliser de bons effets sociaux. Avant la diagnose prénatale, il est nécessaire de prélever le sang veineux des enfants atteints de PKU et de leurs parents pour effectuer une analyse en chaîne de la famille, et la diagnose prénatale a lieu pendant la grossesse9～12semaines pour prélever les villosités ou16～18semaines pour prélever les cellules de l'amnios. Comme l'analyse polymorphisme polymérique à répétition (STR) en chaîne n'est pas une détection directe de mutations génétiques, elle doit être utilisée avec soin pour l'exactitude de la diagnose clinique, et on ne doit en aucun cas confondre les PKU sans mutation du gène PAH avec des cas de mutation PAH pour l'analyse en chaîne. Dans la diagnose prénatale, il est également nécessaire de prévenir strictement la contamination des échantillons, en particulier la contamination des cellules maternelles.

　　2、méthodes de traitement

　　（1）Le régime hypophénylalanine est principalement applicable aux PKU typiques et aux concentrations sanguines de phénylalanine persistantes supérieures à1.22mmol/L(20mg/dl) des patients. Par conséquent, pour les nourrissons, il est possible de donner du lait en poudre hypophénylalanin spécialement formulé, et lors de l'ajout d'aliments complémentaires pendant l'enfance, il est préférable de se concentrer sur des aliments hypoprotéinés tels que les amidons, les légumes et les fruits. La quantité nécessaire de phénylalanine,2mois environ nécessaire50―70mg/(kg.d)3―6mois environ40mg/(kg.d),2ans en moyenne environ25―30mg/(kg.d),4ans environ10―30mg/(kg..d), de sorte que la concentration de phénylalanine dans le sang puisse être maintenue à 0.12―0.6mmol/L(2―10mg/dl est recommandé. Le contrôle alimentaire doit durer au moins jusqu'à l'adolescence. L'ajout de tyrosine dans l'alimentation peut restaurer la perte de pigmentation des cheveux, mais n'a pas d'effet sur la progression intellectuelle. Pendant le traitement alimentaire limitant l'apport en phénylalanine, il est nécessaire de surveiller étroitement la croissance, le développement et l'état nutritionnel de l'enfant, ainsi que le niveau de phénylalanine dans le sang et les effets secondaires.

　　（2Le traitement alimentaire doit également prendre en compte les différences individuelles, car l'activité de l'hydroxylase de phénylalanine chez les enfants varie beaucoup, donc le traitement alimentaire doit suivre le principe d'individualisation, et en raison des besoins et de la tolérance en protéines, en calories et en phénylalanine différents chez les enfants de différents âges, il faut élaborer et ajuster le régime alimentaire en fonction de l'âge, du poids et de la concentration sanguine de Phe de chaque enfant, afin de maintenir la concentration de phénylalanine dans le sang à un niveau approprié.

　　3、médicaments：

　　（1) Le traitement du phénylalanin non typique en dehors du traitement par régime doit également inclure plusieurs neurotransmetteurs, tels que BH4、dopamine,5-sérotonine, acide folique, etc. Pour les enfants souffrant d'autres symptômes concomitants, un traitement symptomatique doit être administré. Par exemple, pour les enfants souffrant d'épilepsie, un traitement médicamenteux anticonvulsivant régulier doit être commencé le plus tôt possible. Les enfants souffrant d'eczéma peuvent guérir spontanément après un contrôle satisfaisant de la concentration de Phe dans le sang. Si l'eczéma est grave, un traitement topique symptomatique peut être administré. L'atrophie intellectuelle causée par des lésions cérébrales est irréversible, mais après une réadaptation intellectuelle, elle peut être améliorée dans une mesure différente, et certains peuvent même faire des progrès significatifs. Pour les familles qui le permettent, il peut être envisagé de former les enfants à la réadaptation intellectuelle, pour les enfants gravement retardés intellectuellement, l'objectif de l'entraînement est de développer les capacités de soins personnels de base, et pour les enfants légèrement à modérément retardés, en plus de développer leurs capacités de vie, des entraînements en compétences de survie appropriées doivent également être effectués.

　　（2）bioptérine (biopterin, BH4) est utilisée pour traiter les variantes qui ne réagissent pas à l'alimentation à faible teneur en phénylalanine, à l'origine utilisée bioptérine (BH4) est de 1 fois par jour2.5mg/kg, en raison de la dose de bioptérine (BH4) traverse peu la barrière hémato-encéphalique, par conséquent, la plupart des enfants malades doivent toujours utiliser une alimentation à faible teneur en phénylalanine en association avec de la l-dopa quotidiennement10～15mg/kg,5-La sérotonine quotidiennement4mg/kg et la carbidopa (un inhibiteur de la décarboxylation) quotidiennement1～2mg/kg. Kapatos et al. ont prouvé que l'utilisation de doses élevées de bioptérine (BH4) peuvent atteindre une concentration thérapeutique efficace dans le tissu cérébral, et en raison de l'effet secondaire indésirable possible de la l-dopa à long terme, tels que les hallucinations, les troubles moteurs et les symptômes psychiatriques5-La sérotonine peut également causer des lésions similaires à la sclérodermie. Par conséquent, essayez d'utiliser BH4Pour traiter ce type de PKU, la dose maximale atteignait parfois quotidiennement40mg/kg. En raison de chaque enfant malade BH4Les degrés de sensibilité sont différents, par conséquent, la dose de traitement de chaque cas doit être ajustée en fonction des critères cliniques suivants.