La fenilcetonuria en niños

　　Uno: Causas de desarrollo

　　Esta enfermedad es una enfermedad de herencia autosómica recesiva, causada por una deficiencia en la vía metabólica de fenilalanina.

　　Dos: Mecanismo de desarrollo

　　1、la fenilalanina (fenilalanina, Phe) es un aminoácido esencial para el cuerpo humano, parte de la fenilalanina ingerida se utiliza para la síntesis de proteínas, parte se convierte en tirosina bajo la acción de la fenilalanina hidroxilasa, y solo una pequeña cantidad de fenilalanina se convierte en fenilpiruvato a través de vías metabólicas secundarias bajo la acción de la transaminasa.

　　2、PKU es una mutación del gen PAH (fenilalanina hidroxilasa, PAH) que causa una disminución o pérdida de la actividad de PAH, lo que resulta en una desorden metabólico de fenilalanina en el hígado. Los pacientes con PKU carecen de fenilalanina hidroxilasa, lo que lleva a una disminución de tirosina y productos metabólicos normales, un aumento en el contenido de fenilalanina en la sangre, lo que estimula el desarrollo de transaminasas, un aumento en las vías metabólicas secundarias, la generación de fenilpiruvato, fenilacetato y fenil-láctica, y su expulsión en grandes cantidades en la orina, por lo que se conoce como fenilcetonuria. La fenil-láctica hace que la orina del niño tenga un olor peculiar similar al del orín de roedor. Las concentraciones altas de fenilalanina y sus productos metabólicos anormales inhiben la tirosinasa, lo que dificulta la síntesis de melanina. El aumento de fenilalanina afecta el desarrollo cerebral, lo que lleva a un retraso en el desarrollo intelectual y la aparición de síntomas neurológicos como microcefalia, espasmos y convulsiones.

　　3、el gen PAH humano se encuentra en el12número de cromosoma12q22～12q24.1) el gen PAH completo tiene aproximadamente90kb, con13exones y12intronas maduras, la longitud del exón está en57～892bp entre2.4kb, codifica451longitud del intrón es1～23kb no igual. Con el desarrollo de la biología molecular, Beijing, Shanghai y otras áreas ya han comenzado a realizar análisis de polimorfismo de conformación de hebra simple (SSCP), electroforesis en gel de gradiente de desnaturalización (DGGE), electroforesis en gel de gradiente de temperatura (TGGE), hibridación puntual y análisis de secuencia de ADN para realizar análisis genético en pacientes con PKU, y se han encontrado en la población china.3más de 0 mutaciones genéticas, se descubren exones7y12Las mutaciones representan una proporción relativamente alta. Entre ellos, algunos son mutaciones específicas de los chinos, estas mutaciones genéticas causan reemplazo de aminoácidos, terminación anticipada de traducción, anomalias de corte de mPNA, desplazamiento de marco de lectura, etc.

　　1Los pacientes pueden tener síntomas neurológicos y ciertas características físicas, como movimientos de oscilación rítmica, temblores, reflejos tendinosos activos, aumento de la tensión muscular, los pacientes graves pueden tener parálisis cerebral, algunos pacientes pueden tener crisis epilépticas en la infancia, que se manifiestan principalmente como crisis de espasmos infantiles. Las crisis epilépticas pueden cambiar de forma con la edad.

　　2、retraso en el desarrollo intelectual, trastorno de desarrollo del lenguaje especialmente grave. Aproximadamente80％ tienen anormalidades en el electroencefalograma, que pueden manifestarse como trastornos de ritmo de pico, ondas focales, la mayoría de los niños tienen tendencias a la depresión, hiperactividad, trastorno de autismo y otros trastornos de comportamiento psicológico, si no se realiza un tratamiento oportuno y razonable, finalmente causará deficiencia intelectual de moderada a grave.

　　3y algunos pacientes pueden tener eccema y otros signos cutáneos.

　　Según diferentes tipos clínicos, la PKU se puede dividir en:

　　1、PKU clásico (classicalPKU)：Los niños con síntomas clínicos típicos, con deficiencia intelectual en diferentes grados,60％ tienen bajo IQ (inferior a50), aproximadamente1/4Los niños con crisis epilépticas, los pacientes tienen cabello, piel de color pálido, orina, sudor que emanan un olor a ratón, con trastornos de comportamiento psicológico, la concentración de Phe en la sangre>1200μmol/L(20mg/dl), urina FeCl3-y positivo fuerte en la prueba de DNPH.

　　2、PKU moderado (moderatePKU)：Los síntomas clínicos son relativamente leves, los resultados de las pruebas de laboratorio son los mismos que en el PKU clásico, pero la fenilalanina en la sangre es360～1200μmol/L, los niños responden bien al tratamiento, la concentración de fenilalanina en la sangre es más fácil de controlar que en los pacientes clásicos.

　　3、PKU leve (mildPKU)：Los síntomas clínicos son leves o asintomáticos, la fenilalanina en la sangre es menor de120～360μmol/L, que se ve en un número muy pequeño de recién nacidos o niños prematuros, o en individuos con una actividad residual enzimática de fenilalanina hidroxilasa alta.

　　4、tetrahidrobiopterina (BH4)：Falta de síntomas clínicos se clasifica como todos los niveles de fenilalanina en la sangre>120μmol/L se llama hiperfenilaninemia, desde el punto de vista etiológico, la hiperfenilaninemia se divide en dos grandes categorías: falta de fenilalanina hidroxilasa y cofactor de PAH - tetrahidrobiopterina (tetrahidrobiopterina, BH4Falta, los dos tipos de hiperfenilaninemia tienen diferentes métodos de tratamiento, la discriminación diagnóstica temprana es muy importante.

　　¿Cómo prevenir la fenilcetonuria infantil?

　　Evitar el matrimonio entre parientes, no casarse entre individuos heterocigóticos, llevar a cabo la screening neonatal para detectar a tiempo la enfermedad de PKU en niños, comenzar el tratamiento a tiempo para prevenir la deficiencia intelectual, para las familias de alto riesgo, se puede hacer el diagnóstico prenatal para decidir si hacer el aborto selectivo artificial, los cónyuges con historia familiar de esta enfermedad deben utilizar el análisis de ADN o detectar la bilopterina en el líquido amniótico para hacer el diagnóstico prenatal del feto.

　　Primero,筛查 neonatal

　　1y los niños con PKU en la etapa neonatal no tienen ningún síntoma, después de nacer,3meses después de que gradualmente aparecen los síntomas de PKU, con el desarrollo de la ciencia de la medicina preventiva, la筛查 neonatal de fenilcetonuria se ha convertido gradualmente en una práctica común, la筛查 neonatal es medir la fenilalanina en la sangre, para cada neonato en el grupo de población se realiza una筛查, para que los niños con PKU puedan ser diagnosticados de manera temprana antes de que los síntomas clínicos aparezcan, y los cambios bioquímicos ya son bastante evidentes, para tratar de manera temprana, evitar la retardación intelectual, la uricetina tricloruro de hierro (FeCl3) y2,4-prueba de dinitrofenilhidrazina (DNPH)

　　2y estas pruebas también pueden tener una reacción positiva en la diabetes de maple, la cistinemia, por lo que no es un ensayo específico de PKU, se debe hacer una medición adicional de la fenilalanina en la sangre para confirmar el diagnóstico, la PKU neonatal debido a que el camino de metabolismo de fenilalanina no está completamente desarrollado, la medición de la orina del paciente es negativa, este método no se puede usar para el screening neonatal.

　　Segundo, hay dos métodos para medir la fenilalanina en la sangre

　　1y el método de inhibición bacteriana de Guthrie: la concentración normal1200μmol/L.

　　2y el método de cuantificación de fenilalanina fluorescente tiene el mismo valor normal que el método de inhibición bacteriana.

　　Tercero, prueba de carga de fenilalanina

　　para la concentración de fenilalanina en la sangre mayor que la concentración normal,1200μmol/L se diagnostica como PKU,

　　Análisis de图谱 de uricetina urinaria por HPLC

　　0 ml de orina matutina se añade 0.2g de vitamina C, después de acidificar la orina para que8cm×10cm de papel de filtro de screening neonatal se humedece, se seca, se envía a un laboratorio con condiciones para analizar el patrón de uricetina urinaria, para el diagnóstico y la diferenciación diagnóstica de la deficiencia de tetrahidrobiopterina.

　　Quinto, prueba de carga de tetrahidrobiopterina oral

　　en la concentración de fenilalanina en la sangre>600μmol/L en situaciones, se administra directamente BH por vía oral4píldoras20mg/kg, BH4antes de tomar, después de tomar2,4,6,8,24h se toma sangre para medir Phe, para la concentración de fenilalanina en la sangre

　　1y los aceites comestibles incluyen aceite de cerdo, aceite de vaca, mantequilla, aceite vegetal, mostaza de sésamo, etc. Otros alimentos como miel, azúcar de caña, dulces, etc., también son adecuados.

　　2para proporcionar suficientes grasas y carbohidratos, para garantizar las necesidades de calorías del organismo. Se pueden elegir almidón de trigo, almidón de maíz, polvo de loto, almidón de patata, almidón de loto, fideos, papel de fideos, papilla fría, calabaza, loto, zanahoria, yam, etc. Debido a que estos alimentos contienen poca fenilalanina y muchos carbohidratos, pueden satisfacer el hambre.

　　3y en el período de lactancia materna del bebé se puede usar proteína hidrolizada baja en fenilalanina en lugar de leche materna o leche de vaca. Si se usa leche de vaca, no debe superar250 g, además se pueden agregar polvo de lotus, agua de vegetales, puré de vegetales, etc.

　　4y consumir más vegetales frescos y frutas, para complementar las vitaminas. Como el calabacín, la cebolla, el higo, el brócoli, la col rizada, el coliflor, etc.

　　5y la fenilcetonuria y el contenido de fenilalanina en la dieta tienen una relación directa, es necesario comenzar lo antes posible con una dieta baja en fenilalanina. El contenido de fenilalanina en la dieta se calcula según 1 kg de peso corporal por día15～30 mg se calcula, la cantidad total de proteínas es de 1 kg de peso corporal por día2～4g. Debido a que cualquier alimento proteico contiene4～6El 37% de fenilalanina, por lo tanto, todos los alimentos ricos en proteínas como lácteos, huevos, carnes magras, granos secos y productos de soja y otros productos de soja deben ser prohibidos o utilizados en menor medida.

　　一、小儿苯丙酮尿症治疗前的注意事项

　　1、预防：避免近亲结婚。杂合子之间不应婚配。开展新生儿筛查以早期发现PKU患儿，早期开始治疗，以防止智力低下。每个新生儿都应该进行尿布试验，以便早期确诊，早期治疗。

　　2、对有本病家族史的夫妇必须采用DNA分析或检测羊水中蝶呤等方法对其胎儿进行产前诊断，以决定是否进行选择性人工流产。

　　3、目前，中国PKU患儿中约80％基因突变已明确，还有约20％的基因突变机制未明。每个PKU家庭存在两个突变基因，因此基因诊断可能有三种结果：

　　4、两个突变基因均能诊断清楚；2、一个突变基因诊断清楚，另一个突变基因诊断不清；3、两个突变基因均无法诊断清楚。前两种结果可以提供产前诊断，第三种结果在鉴别非经典型PKU的前提下，通过连锁分析可以进行间接基因诊断时也可进行产前诊断。

　　5、由于PKU是一种遗传性疾病，进行基因诊断时需要患儿和父母同时采集血液样本，同时由于突变基因种类繁多，分析复杂，因此基因诊断应提前在再次怀孕前半年到一年的时间进行，这样才能在妊娠时根据基因诊断结果进行有针对性的产前诊断。

　　6、苯丙酮尿症在出生后数天内就能从血液和尿液中检测出来。因此，目前许多国家已将这种病列为新生儿期普查的疾病。

　　二、小儿苯丙酮尿症的西医治疗方法

　　1、治疗原则

　　（1）治疗并发症，缓解并发症的症状。对于苯丙酮尿症本身来说，没有药物可以治疗。一旦确诊，应尽早给予积极治疗，主要是饮食疗法。开始治疗的年龄越小，效果越好

　　（2）PKU是第一种可以通过饮食控制治疗的遗传性代谢病。天然食物中都含有一定量的苯丙氨酸，低蛋白饮食会导致营养不良，因此需要使用低苯丙氨酸饮食治疗：

　　（3）早期治疗：一旦确诊，应立即治疗。开始治疗的年龄越小，预后越好，智能发育可接近正常人。晚治疗者都有程度不同的智力低下。3～5岁后治疗者，可能减轻癫痫和行为异常，但对已存在的严重智力障碍改善不明显。由于新生儿筛查在中国已逐步推广和普及，筛查出的病人往往能在出生1个月内，甚至2周内得到确诊和治疗，为病儿的健康成长提供了保障。

　　（4）控制苯丙氨酸摄入：苯丙氨酸是一种必需氨基酸，对生长和体内代谢至关重要。苯丙酮尿症患者的智力障碍是由于体内过量的Phe及其旁路代谢产物的神经毒性作用引起的，为了防止脑损伤，必须减少从食物中摄取苯丙氨酸。血苯丙氨酸应控制在一定范围内，以满足其生长发育的需要。一般应保持血苯丙氨酸浓度在120～360μmol/L es ideal. El tratamiento excesivo llevará a una deficiencia de fenilalanina, lo que causará somnolencia, anorexia, anemia, diarrea, e incluso la muerte.

　　（5La investigación de la dieta individual: Debido a que cada niño tiene una tolerancia diferente a la fenilalanina, aún se debe ajustar la dieta según la具体情况 del niño durante el tratamiento dietético. El tratamiento con fórmula de leche baja en fenilalanina debe continuar al menos hasta12años de edad.

　　（6La cooperación de los padres: es uno de los factores clave para el éxito. Si los padres entienden completamente los principios del tratamiento y el control de la dieta es razonable, el desarrollo intelectual del niño a menudo es normal.

　　（7El tratamiento dietético antes del embarazo en mujeres: Las mujeres adultas deben comenzar a controlar la dieta nuevamente antes del embarazo hasta el parto, para evitar que la hiperfenilalaninemia afecte al feto.

　　（8El diagnóstico prenatal en familias de alto riesgo: En los últimos años, Beijing, Shanghai y otras áreas han comenzado a realizar diagnósticos prenatales en familias de alto riesgo de PKU, mediante la búsqueda directa de puntos de mutación genética y el análisis de polimorfismo genético microsatélite (STR, VNTR), se ha implementado un diagnóstico prenatal exitoso en familias de alto riesgo, logrando un buen efecto social. Antes del diagnóstico prenatal, es necesario recoger la sangre venosa de los niños con PKU y sus padres para realizar análisis de连锁分析，el diagnóstico prenatal durante el embarazo en el9～12Semana para obtener el vello corneo o16～18Semana para obtener las células del líquido amniótico. Debido a que el análisis de连锁分析多态性连锁分析（STR，VNTR）不是直接检测基因突变，因此在应用中必须注意临床诊断的准确性，千万不能将非PAH基因突变的PKU当成PAH突变的病例来进行连锁分析。在产前诊断中还必须严防样品污染，尤其是母体细胞污染。

　　2、治疗方法

　　（1El tratamiento dietético bajo contenido de fenilalanina se aplica principalmente a PKU典型病例以及血苯丙氨酸持续高于1.22mmol/L(20mg/dl) de los pacientes. Por lo tanto, se puede dar leche en polvo baja en fenilalanina especial para bebés, y durante la adición de alimentos complementarios en la etapa de infancia, se debe prestar atención a alimentos bajos en proteínas como el almidón, vegetales y frutas. La necesidad de fenilalanina,2meses aproximadamente se necesita50―70mg/(kg.d)3―6meses aproximadamente40mg/(kg.d)，2años de edad en promedio aproximadamente25―30mg/(kg.d)，4años de edad aproximadamente10―30mg/(kg..d)，para mantener la concentración de fenilalanina en sangre en 0.12―0.6mmol/L(2―10mg/dl) es adecuado. El control de la dieta debe continuar al menos hasta después de la pubertad. La suplementación con tirosina en la dieta puede ayudar a restablecer la pérdida de pigmentación del cabello, pero no tiene efecto en el progreso intelectual. Durante el tratamiento dietético de limitación de la ingesta de fenilalanina, se debe observar de cerca el estado de desarrollo, crecimiento y nutrición del niño, así como los niveles de fenilalanina en la sangre y los efectos secundarios.

　　（2El tratamiento dietético debe considerar las diferencias individuales, ya que la deficiencia en la actividad de la enzima fenilalanina hidroxilasa de los niños puede variar significativamente, por lo que el tratamiento dietético debe seguir el principio de individualización, y debido a las diferentes necesidades y tolerancias de proteínas, calorías y fenilalanina en diferentes etapas de desarrollo de los niños,应根据每个患儿的年龄、体重、血Phe浓度制定和调整食谱，使血苯丙氨酸浓度控制在适当的水平。

　　3、medicamentos:

　　（1) El tratamiento de la fenilcetonuria atípica además del tratamiento dietético debe complementar varios neurotransmisores, como BH4、dopamina,5-serotonina, ácido fólico, etc. Los niños con otras complicaciones deben recibir tratamiento sintomático. Por ejemplo, los niños con crisis epilépticas deben comenzar a recibir tratamiento antiepiléptico regular lo antes posible. Los niños con eccema pueden curarse por sí solos después de que la concentración de Phe en la sangre se controle satisfactoriamente, y si el eccema es grave, se puede administrar tratamiento tópico sintomático. La deficiencia cognitiva causada por lesiones cerebrales es irreversible, pero después de la rehabilitación cognitiva, también puede mejorar en diferentes grados, y algunos pueden mejorar significativamente. Para las familias que tienen las condiciones, se puede considerar entrenar a los niños en rehabilitación cognitiva, para los niños con deficiencia cognitiva grave, el objetivo del entrenamiento es desarrollar habilidades básicas para la autosuficiencia, y para los niños con deficiencia cognitiva leve a moderada, además de desarrollar habilidades de vida, también se debe realizar el entrenamiento de habilidades de supervivencia correspondientes.

　　（2）biopterina (biopterina, BH4) se utiliza para tratar las variantes que no responden a la dieta baja en fenilalanina, el biopterina (BH4) es de hasta2.5mg/kg, debido a que la dosis de biotina (BH4) es poco probable que atraviese la barrera hematoencefálica, por lo que la mayoría de los niños aún deben combinar una dieta baja en fenilalanina y complementar con levodopa diariamente10～15mg/kg,5-La serotonina diariamente4mg/kg y carbidopa (Carbidopa, un inhibidor de la descarboxilación) diariamente1～2mg/kg. Kapatos y otros demostraron que el uso de grandes dosis de biotina (BH4) en el tejido cerebral puede alcanzar una concentración terapéutica efectiva, y dado que el uso a largo plazo de levodopa puede causar alucinaciones, trastornos del movimiento y síntomas psicológicos y otros efectos adversos5-La serotonina también puede causar lesiones semejantes a la esclerodermia. Por lo tanto, se intenta usar grandes dosis de BH4El tratamiento de este tipo de PKU, la dosis máxima alcanzada fue de hasta40mg/kg. Debido a que cada niño enfermo tiene diferentes respuestas a BH4La sensibilidad varía, por lo tanto, la dosis de tratamiento para cada caso debe ajustarse según los siguientes indicadores clínicos.