小儿苯丙酮尿症

　　一、发病原因

　　本病属常染色体隐性遗传性疾病，系苯丙氨酸代谢途径中酶的缺陷所致。

　　二、发病机制

　　1、苯丙氨酸(phenylalanine，Phe)是人体必需氨基酸，食入体内的Phe一部分用于蛋白质的合成，一部分通过苯丙氨酸羟化酶作用转变为酪氨酸，仅有少量的Phe经过次要的代谢途径在转氨酶的作用下转变成苯丙酮酸。

　　2、PKU是因苯丙氨酸羟化酶(phenylalaninehydroxylase，PAH)基因突变导致PAH活性降低或丧失，Phe在肝脏中代谢紊乱所致。PKU患者苯丙氨酸羟化酶缺乏，酪氨酸及正常代谢产物减少，血Phe含量增加，刺激转氨酶发育，次要代谢途径增强，生成苯丙酮酸、苯乙酸和苯乳酸，并从尿中大量排出，故称苯丙酮尿症。苯乳酸使患儿尿液具有特殊的鼠尿臭味。高浓度的Phe及其异常代谢产物抑制酪氨酸酶，使黑色素合成障碍。Phe增高影响脑发育，导致智能发育落后及出现小头畸形、抽搐痉挛等神经系统症状。

　　3、人类PAH基因位于第12号染色体上(12q22～12q24.1)，PAH基因全长约90kb，有13个外显子和12个内含子，外显子长度在57～892bp之间，成熟mRNA约2.4kb，编码451个氨基酸。内含子长度为1～23kb不等。随着分子生物学技术的发展，北京、上海等地已经开展用单链构型多态性分析(SSCP)、变性梯度凝胶电泳(DGGE)、温度梯度凝胶电泳(TGGE)、点杂交及DNA序列分析等技术对PKU病人进行基因分析，在中国人群中发现了30种以上基因突变，发现外显子7和12的突变占的比例相对较高。其中有一些是中国人特有的突变体，这些基因突变分别导致氨基酸置换、翻译提早终止、mPNA剪切异常、阅读框架移位等。

　　1、患者可能有神经症状和身体上的某些特征举动，如节律性摇晃动作、震颤、腱反射活跃、肌张力增高，重症患者可伴脑性瘫痪，有部分患者婴儿期可合并癫痫发作，多表现为婴儿痉挛症。癫痫发作可随年龄增长而变换发作形式。

　　2、智力发育迟缓，语言发育障碍尤甚。约80％有脑电图异常，可表现为高峰节律紊乱、灶性棘波等，绝大多数患儿有抑郁、多动、孤独症倾向等精神行为异常，如不进行及时合理的治疗最终将造成中度至极重度的智力低下。

　　3、有部分患者会合并湿疹等皮肤体征。

　　根据不同的临床类型，PKU可分为：

　　1、经典型PKU(classicalPKU)：病儿有典型的临床表现，有程度不等的智能低下，60％属重度低下(IQ低于50)，约1/4病儿有癫痫发作，患者头发，皮肤颜色浅淡，尿液，汗液中散发出鼠臭味，伴有精神行为异常，血Phe浓度>1200μmol/L(20 мг/dl)，尿FeCl3-和DNPH试验强阳性。

　　2、中度型PKU(moderatePKU)：临床表现相对较轻，实验室检查结果同经典型PKU，但是血苯丙氨酸在360～1200μmol/L，患儿对治疗反应较好，血苯丙氨酸浓度较经典型患者易控制。

　　3、轻型PKU(mildPKU)：临床表现较轻或者无症状，血苯丙氨酸小于120～360μmol/L，见于极少数新生儿或早产儿，或者苯丙氨酸羟化酶残余酶活性较高者。

　　4、四氢生物蝶呤(BH4)：缺乏症临床上将所有血苯丙氨酸>120μmol/L称为高苯丙氨酸血症，从病因上将高苯丙氨酸血症分二大类：苯丙氨酸羟化酶缺乏和PAH的辅酶——四氢生物蝶呤(tetrahydrobiopterin，BH4)缺乏，两类高苯丙氨酸血症治疗方法不同，早期鉴别诊断十分重要。

　　小儿苯丙酮尿症应该如何预防：

　　避免亲缘结婚，杂合子之间不应婚配，开展新生儿筛查以早期发现PKU病儿，早期开始治疗，以防止发生智力低下，对于高危家族，可做产前诊断以决定是否作选择性人工流产，对有本病家族史的夫妇必须采用DNA分析或检测羊水中蝶呤等方法对其胎儿进行产前诊断。

　　I. Newborn screening

　　1There are no clinical manifestations in PKU children in the neonatal period, after birth3months before PKU symptoms appear, with the development of preventive medicine science, newborn screening for phenylketonuria has gradually become routine. Newborn screening is to determine blood phenylalanine, screen each newborn in the population, so that PKU children can be diagnosed early before clinical symptoms appear, and treated early to avoid intellectual backwardness. Urine ferric chloride (FeCl3) and2,4-Dinitrophenylhydrazine test (DNPH)

　　2Both of these tests can also be positive in maple syrup urine disease, cystinuria, so it is not a specific test for PKU, and further blood phenylalanine determination is needed for diagnosis. Newborn PKU because the phenylalanine metabolism bypass is not yet perfect, the patient's urine test is negative, this method cannot be used for newborn screening.

　　II. Blood phenylalanine determination has two methods

　　1Guthrie bacterial inhibition method: normal concentration1200μmol/L.

　　2Phenylalanine fluorescence quantification method: normal values are the same as bacterial inhibition method.

　　III. Phenylalanine loading test

　　For blood phenylalanine concentration greater than the normal concentration,1200μmol/L is diagnosed as PKU,

　　IV. HPLC urine purine analysis

　　0ml morning urine added to 0.2g vitamin C, acidify the urine after making8cm×10cm newborn screening filter paper soaked, dried, sent to the laboratory with conditions for urine purine analysis, for the diagnosis and differential diagnosis of tetrahydrobiopterin deficiency.

　　V. Oral tetrahydrobiopterin loading test

　　In blood Phe concentration>600μmol/L situation, directly give oral BH4Tablets20 мг/kg, BH4Before taking, after taking2,4,6,8,24h blood is taken for Phe measurement, for blood Phe concentration

　　1Edible oils include lard, beef fat, butter, vegetable oil, sesame paste, etc. Other foods such as honey, sucrose, candy, etc. are also available.

　　2Provide sufficient fat and carbohydrates to meet the body's energy needs. You can choose wheat starch, cornstarch, lotus root starch, potato starch, substitute lotus root starch, noodles, noodle skin, jelly, pumpkin, lotus root, carrots, yam, etc. Because these foods contain low phenylalanine and high carbohydrates, they can satisfy hunger.

　　3During the breastfeeding period, low-phenylalanine hydrolyzed protein can be used to replace human milk or milk. If milk is used, it is not advisable to exceed250 grams, in addition, lotus root starch, vegetable water, vegetable puree, etc. can be added.

　　4Eat more fresh vegetables and fruits to supplement vitamins. Such as eggplant, onion, persimmon, cabbage, round cabbage, rapeseed, etc.

　　5There is a direct relationship between phenylketonuria and dietary phenylalanine content, and low-phenylalanine dietary treatment should be started as soon as possible. The content of phenylalanine in the diet is calculated per kilogram of body weight per day15～30 milligrams is calculated, the total protein content is per kilogram of body weight per day2～4Due to the protein content of any food containing beans4～6％ of phenylalanine, therefore, all protein-rich foods such as dairy products, eggs, lean meats, dried beans, and bean products must be avoided or used sparingly.

　　一、小儿苯丙酮尿症治疗前的注意事项

　　1、预防：避免近亲结婚。杂合子之间不应婚配。开展新生儿筛查以早期发现PKU病儿，早期开始治疗，以防止智力低下。每个新生儿都应该进行尿布试验，以便尽早确诊，尽早治疗。

　　2、对于有本病家族史的夫妇必须采用DNA分析或检测羊水中蝶呤等方法对其胎儿进行产前诊断。以决定是否进行选择性人工流产。

　　3、目前，中国PKU患儿中约80％基因突变已明确，还有约20％的基因突变机制未明。每个PKU家庭存在两个突变基因，因此基因诊断可有三种结果：

　　4、两个突变基因均能诊断清楚；2、一个突变基因诊断清楚、另一个突变基因诊断不清；3、两个突变基因均不能诊断清楚。前两种结果可提供产前诊断，第三种结果在鉴别非经典型PKU的前提下，通过连锁分析可以做间接基因诊断时也可进行产前诊断。

　　5、 由于PKU是一种遗传性疾病，进行基因诊断时需要患儿和父母同时留取血样，同时由于突变基因种类繁多，分析复杂，因此基因诊断应提前在再次怀孕前半年到一年的时间进行，这样才能在妊娠时根据基因诊断结果进行有针对性的产前诊断。

　　6、苯丙酮尿症在出生后数天内就能从血液和尿液中检测出来。 Поэтому в настоящее время многие страны включают это заболевание в медицинское обследование новорожденных.

　　二、西医治疗小儿苯丙酮尿症的方法

　　1、治疗原则

　　（1Лечение осложнений,缓解并发症的症状. Что касается фенилкетонурии herself, то нет лекарств, которые можно использовать для лечения. Как только диагноз установлен, лечение должно быть начато как можно скорее, главным образом это диета. Чем младше возраст начала лечения, тем лучше эффект

　　（2Первое наследственное метаболическое заболевание, которое можно лечить с помощью диеты: в натуральных продуктах содержится определенное количество фенилаланина, низкобелковая диета приводит к недостаточности питательных веществ, поэтому необходимо использовать низкофенилаланиновую диету для лечения:

　　（3Преждевременное лечение: как только диагноз установлен, лечение должно быть начато немедленно. Чем младше возраст начала лечения, тем лучше прогноз, и интеллектуальное развитие может приближаться к норме. Позднее лечение приводит к различной степени интеллектуальной недостаточности.3～5после года лечения, возможно уменьшение эпилепсии и поведенческих расстройств, но значительное улучшение существующих тяжелых интеллектуальных нарушений не наблюдается. В связи с тем, что скрининг новорожденных в Китае постепенно внедряется и распространяется, выявленные больные часто могут быть обнаружены в возрасте1месяцев, даже2внутри недели для установления диагноза и начала лечения, что обеспечивает здоровый рост и развитие ребенка.

　　（4Контроль потребления фенилаланина: фенилаланин - это незаменимая аминокислота, необходимая для роста и обмена веществ в организме. Интеллектуальные нарушения у пациентов с фенилкетонурией вызваны нейротоксическим действием избыточного фенилаланина и продуктов метаболического пути, поэтому для предотвращения повреждения мозга необходимо уменьшить потребление фенилаланина с пищей. Концентрация фенилаланина в крови должна поддерживаться в определенном диапазоне, чтобы удовлетворить потребности в росте и развитии. В общем, концентрация фенилаланина в крови должна поддерживаться на уровне120～360μmol/L较为理想. Переизбыток лечения может привести к дефициту фенилаланина, возникновению сонливости, анорексии, анемии, диареи, даже смерти.

　　（5）调查个体食谱：Поскольку каждый ребенок имеет разную耐受性 к фенилаланину, в процессе лечения питанием应根据每个孩子的具体情况调整饮食计划. Лечение низкобелковым детским питанием должно продолжаться至少 до12岁以上。

　　（6）家长的合作：是成功的关键因素之一. Если родители хорошо понимают принципы лечения и проводят рациональный контроль за питанием, интеллект ребенка часто развивается нормально.

　　（7）怀孕前女性患者：Для взрослых женщин перед беременностью необходимо возобновить контроль за питанием, чтобы избежать влияния гиперфенилаланинемии на плод.

　　（8）高危家庭产前诊断：В последние годы, в Пекине, Шанхае и других местах начали проводить дородовую диагностику высокого риска PKU, успешно реализовав дородовую диагностику для高危 семей с помощью прямого поиска точек мутаций в генах и методов анализа полиморфизма микросателлитов (STR, VNTR), и достигнув良好的 социального эффекта. Перед дородовой диагностикой необходимо собрать венозную кровь пациентов с PKU и их родителей для анализа linkage, дородовая диагностика проводится в период беременности9～12周取绒毛或16～18周取羊水细胞. Поскольку анализ полиморфизма STR не является прямым тестом на мутации в генах, в процессе его использования необходимо уделять внимание точности клинической диагностики и ни в коем случае не следует принимать случаи PKU без мутаций в гене PAH за случаи мутаций в гене PAH для анализа linkage. В дородовой диагностике также необходимо предотвращать загрязнение образцов, особенно загрязнение материнскими клетками.

　　2、治疗方法

　　（1）低苯丙氨酸饮食主要适用于典型PKU以及血液中苯丙氨酸持续高于1.22mmol/L(20 мг/dl)的患者. Поэтому детям можно давать адаптированные низкобелковые детское питание, а при добавлении прикорма в детстве应以淀粉类、蔬菜、水果等低蛋白食物为主. Необходимость в фенилаланине2个月以内约需50―70 мг/(kg.d)3―6个月约40 мг/(kg.d),2岁均约为25―30 мг/(kg.d),4岁以上约10―30 мг/(kg..d), чтобы поддерживать концентрацию фенилаланина в крови на уровне 0.12―0.6mmol/L(2―10мг/dl)为宜. Лечение питанием должно продолжаться至少到青春期以后. Добавление тиросина в рацион может нормализовать потерю пигмента волос, но не влияет на прогресс интеллекта. В процессе лечения питанием с ограничением потребления фенилаланина необходимо密切监测儿童的生长发育营养状况、血液中苯丙氨酸水平及副作用。

　　（2Лечение питанием должно учитывать индивидуальные различия, так как активность фенилаланинового гидроксилазы у детей может варьироваться в значительных пределах, поэтому лечение питанием должно быть индивидуализировано, и鉴于不同年龄段儿童对蛋白质、热量、苯丙氨酸的需求量和耐受量不同，应根据每个儿童的年龄、体重、血液中苯丙氨酸浓度制定和调整饮食计划，以使血液中苯丙氨酸浓度保持在适当的水平。

　　3、药物治疗：

　　（1) Лечение атипичного фенилкетонурии должно включать не только диету, но и補充多种神经介质，如BH4допамина,5-серотонин, фолиевая кислота и т.д. Дети с другими осложнениями должны получать симптоматическое лечение. Например, детям с эпилептическими припадками следует начинать正规的 противосудорожную терапию как можно скорее. Дети с экземой могут выздороветь после удовлетворительного контроля концентрации Phe в крови, если экзема тяжелая, можно дать местные лекарственные средства для симптоматического лечения. Интеллектуальная отсталость, вызываемая травмой мозга, является необратимой, но после интеллектуальной реабилитации она может улучшиться в той или иной степени, а в некоторых случаях может быть значительным улучшением. Для семей, которые могут себе это позволить,可以考虑 тренировать детей по интеллектуальной реабилитации, для детей с重度 отставанием в развитии цель тренинга - развивать базовые навыки самообслуживания, а для детей с легким или средним отставанием в развитии, на основе развития их жизненных навыков, также следует проводить соответствующие тренинги по выживанию.

　　（2）биоптерин (biopterin, BH4) используется для лечения мутантных форм, которые не реагируют на низкобелковую диету, в начале использовалась биологическая гомотироксина (BH4) составляет 100 мг в день2.5мг/кг, так как доза биологического гомотироксина (BH4) проходит через гематоэнцефалический барьер редко, поэтому большинство детей все еще должны комбинировать низкобелковую диету с леводопой каждый день10～15мг/кг5-Серотонин каждый день4мг/кг и карбидопа (Carbidopa) (тип дегидрогеназы) каждый день1～2мг/кг. Kapatos и др. доказали, что использование большого количества биологического гомотироксина (BH4) может достигать эффективной концентрации в мозговой ткани, и鉴于左旋多巴长期使用可能导致幻觉、运动障碍和精神症状等不良作用，5-Серотонин также может вызывать изменения, похожие на системную склеродермию. Поэтому попытка использовать большое количество BH4Для лечения этого типа PKU, максимальная доза когда-то достигала 100 мг в день40 мг/кг. В связи с тем, что каждый больной ребенок reacts по-разному к BH4Уровень чувствительности различается, поэтому доза лечения для каждого случая должна быть скорректирована в соответствии с следующими клиническими показателями.