免疫介導性腎臓病

　　抗原は腎臓に位置し、局所の免疫炎症反応を引き起こす必要があります。腎性抗原は本来腎臓に存在し、腎臓のタンパク質構成成分です。非腎性抗原は一定の機構を通じて腎臓に沈着（移植）する必要があります。

　　腎性抗原および一部の循環する非腎性抗原が腎臓に沈着するのは、抗体結合の固定ターゲットです。通常、腎臓病を引き起こす非腎性抗原は血液中に存在します。その特異的な抗体と結合して免疫複合体が循環し、腎臓に到達します。免疫複合体はその生物学的、化学的特性に基づいて、腎臓内に特定の位置を持ちます：糸球体系膜、糸球体基底膜（GBM）、GBM内側の内皮細胞、GBM外側の上皮細胞。例えば、IgA腎炎（Berger病）では、免疫複合体はIgAを含み、IgA分子が大きいため、系膜領域に定位しやすいです。細菌抗原とIgGが結合した複合体は、分子が小さいため、GBM内またはGBM上皮細胞側に定位する傾向があります。

　　一旦位置決めがされると、抗原と免疫複合体は持続的な免疫炎症性腎損傷を引き起こし、しばしば1つまたは複数の古典的な免疫反応を通じて行われます。より稀なタイプには、IgE誘導、直接補体活性化および免疫不全症（AIDS、先天性補体成分欠乏症など）が含まれます。組織病理学的な損傷の種類は、免疫反応の位置とタイプに依存します。

　　1、IgE誘導（Ⅰ型、速発型または過敏反応）の腎臓病は、抗原に反応するT細胞と特異的な抗原が接触して、増殖誘導性の白血球介素IL-4、IL-5が放出され、それがIgEの生成を促進し、肥大細胞と好酸球を活性化させるためです。IgE被覆の肥大細胞と好酸球は、抗原が現れると血管活性物質（ヒスタミンなど）と遊走因子（IL-4など）を放出し、血管収縮、プロスタグランジンの合成、血小板介導の凝固、血栓形成および繊維蛋白の沈着を引き起こします。いくつかの腎臓炎症性疾患では、IgEの沈着および好酸球の浸潤が見られます。特にペニシリン（特にメトキサルフェンペニシリン）を使用した場合の過敏性間質腎炎の発生は、一部がIgE誘導の過敏反応に帰因されます。これは好酸球増多、腎内好酸球浸潤およびIgE沈着を伴い、コルチコステロイド治療に効果があり、成因性薬物の中止後はすぐに改善することが多いです。

　　2、細胞毒性抗体を介した（Ⅱ型超敏反応）性腎炎、抗肾小球基底膜病（Good-pasture病）は、この種の腎炎の原型です。その腎損傷は、GBM中のⅣ型コラーゲンに対する特異的な抗体の線状沈着によるものです。抗体が対応する抗原と結合して免疫複合体を形成し、補体システムを活性化します。補体はC1（古典経路）またはC3（代替経路）を通じて活性化し、膜攻撃複合体（MAC）と呼ばれるタンパク質を形成します。MACは補体成分C5-9で構成されています。MACは組織に損傷を与え、膜チャネルを通じて直接組織に損傷を与え、また他の炎症細胞を免疫反応に引き寄せる間接的な方法で、免疫反応に参加します。例えば、補体断片C5-7は中性球を炎症部位に引き寄せます。中性球はリソソームを放出し、さらに組織損傷を引き起こし、GBMを直接損傷し、透過することができます。さらに、反応性酸素種（すなわち、活性酸素種、超酸化物）、プロスタグランジン類を生成し、血小板と作用して凝固システムを活性化し、フィブリノーゲンの沈着を刺激します。したがって、抗肾小球基底膜病では、細胞毒性抗体がGBMに線状に沈着し、補体は不規則で間欠的ですが、ほぼ線状に分布しています。組織病理学的な特徴は、糸球体構造の壊死性破壊と、繊維蛋白の沈着、上皮細胞新月体の形成です。

　　3、抗中性球細胞質抗体（ANCA）は、細胞毒性抗体を介した免疫性腎炎も引き起こすことがあります。Wegener腎小球腫瘍や他の血管炎腎炎において役割を果たしています。免疫光検査では免疫成分の沈着が見られず、寡免疫性として表現される場合もありますが、ANCA関連の腎炎は免疫介導性腎炎の範囲内に分類するのが最善です。なぜなら、ANCAが原因として機能しているからです。さまざまな種類のANCAが存在するものの、それぞれが特異的な中性球細胞質成分（例えば、髓過酸化物酵素、リソソーム、エラスターゼ、プロテアーゼ3、リゾチン、タンパク質カタラーゼB、D、G）を認識するものの、ANCAを含む多くの血清は特異的に1つの抗原に対してのみ反応します。実際、すべてのC-ANCAは特異的にプロテアーゼ3に対して、P-ANCAは髓過酸化物酵素に対して反応します。Wegener肉芽腫はANCAを介した腎臓病の原型であり、ほぼすべての症例がANCAに関連しています。

　　ANCAが生成する始動因子はまだ不明ですが、ANCAと中性球細胞質抗原の相互作用が中性球を活性化すると考えられています。細胞表面の整合素が上昇し、中性球を引き寄せ、腎臓や血管炎の過程で他の被害器官の血管内皮細胞に沿って転移します。中性球が内皮細胞に粘着することで、内皮細胞表面の相互作用リガンドが上昇し、細胞内粘着分子-1、内皮-白血球粘着分子-1があります。これらのリガンドは活性化した中性球と内皮細胞の結合を強化し、反応性酸素種の生成、リソソームの脱粒、T細胞の活性化とリンパ因子の放出など、多くの免疫炎症反応を引き起こし、内皮細胞の損傷を引き起こします。

　　4、腎小球の血管内皮細胞は特に傾向があります。免疫球蛋白の沈着は稀ですが、プロテアーゼ3の陽電荷や髓過氧化物酶の自己抗原がANCAとプロテアーゼ3や髓過氧化物酶の複合体をGBMと内皮細胞に結合させる可能性があることが提唱されています。ANCA-抗原免疫複合体がGBMに沿って植え付けられることで、ANCA介導の腎損傷が開始され、拡大されます。臨床的Wegener肉芽腫の組織病理学的特徴は、壊死性急進性新月体性腎小球肾炎および腎と呼吸器のT細胞介導の肉芽腫形成です。

　　5、特発性の壊死性腎小球肾炎および急進性腎小球肾炎（呼吸器に及ばない）、顕微鏡的多動脈炎、一般的な腎血管炎の一種であり、腎や他の器官の小動脈に影響を与え、肉芽腫や免疫球蛋白の沈着が見られない場合があります。ANCAが中性球を活性化することもその原因の可能性があります。

　　6、免疫複合体介導（Ⅲ型超敏反応）性腎炎では、免疫複合体は系膜、腎小球毛細血管壁、または腎間質に定位し、循環中でもしばしば発見されます。腎生検では、抗体と補体がこれらの部位で「塊状」に沈着することが観察されます。

　　7、基本的なメカニズムは動物モデル実験と同様です。動物実験では、異種蛋白質を経口投与して特異抗体を誘導し、それが抗原と結合して免疫複合体を形成します。抗原が腎内に植え付けられた後、または抗原が循環中に、その後沈着します。植え付けられた抗原は循環中の抗体を引き寄せ、局所的な免疫複合体を形成します。さらに抗体の生成が増加し、循環免疫複合体が形成され、その大きさが増加すると、網状内皮細胞から循環から排除されるか、系膜や毛細血管壁に定位しやすくなります。小さい免疫複合体は沈着しにくく、大きな複合体は網状内皮器官（肝、脾、リンパ組織など）で排除されやすいため、腎内の沈着が減少します。免疫複合体の形成過程では、内源性和外源性のさまざまな物質が抗原として機能することがあります。例えば、狼疮性腎炎では、内源性核蛋白質がDNA-抗DNA免疫複合体の形成を引き起こし、溶連菌感染後の腎小球肾炎では溶連菌の細胞壁抗原が免疫複合体を形成することがあります。

　　ますます多くの証拠が示しているように、免疫複合体の植え付けは多くのメカニズムを通じて行われており、一部の抗原はGBMに対して特異的な親和性を持っています。さらに、植え付けられた抗原の中には、循環を通じて腎組織に到達した変化した天然抗原やウイルスが含まれる可能性があります。抗原の種類や起源に加えて、血管活性物質の放出、血管の透過性の増加、免疫複合体の大きさ、形状、抗原と抗体の比率、腎小球上皮細胞上にC3bを活性化する受容体が存在するかどうか、そして系膜細胞や間質細胞にIgGFcセグメントの受容体が存在するかどうかなどの多くの因子が定位に影響を与える可能性があります。

　　免疫複合体は腎小球毛細血管壁に沈着し、主に上皮下の部位に沈着します。免疫複合体の定位と補体の活性化が、免疫複合体型急進性腎小球肾炎の基本的な発病機序です。補体の活性化は、中性球の吸引や溶酶体の放出、他のリンパ球と細胞因子の放出を含むさまざまな免疫現象を刺激します。実際には、微小変化、糸球体増生性、膜性、膜増生性、糸球体毛细血管性、壊死性、および急進性腎小球肾炎を含むすべての腎病理型が観察できます。

　　8、細胞介導（Ⅳ型または遅発型超敏反応）の腎臓病。この分類の原型は腎移植です。一卵性双生児間の腎移植では、移植片抗原と宿主抗原が同じため、免疫反応が誘導されません。しかし、ほぼすべての非一卵性双生児移植では、移植片の異種抗原が免疫を引き起こし、主に細胞介導の免疫反応が誘発されます。移植片のHLAは単核球や巨噬細胞によって処理され、IL-1が放出され、補助T細胞が活性化されます。活性化された補助T細胞はIL-2の参加により他のT細胞を刺激し、それらを細胞毒性T細胞に変換します。この細胞毒性T細胞は移植片上の異種抗原を攻撃し、細胞介導性免疫炎症を引き起こします。もし宿主が移植片の抗原に先に感作されていた場合、移植は超急排斥反応を引き起こし、抗体が介在して腎毛細血管内皮を攻撃し、急性腎不全、梗塞、移植片の損失を引き起こします。

　　細胞介導の腎臓病は、慢性鎖球菌感染後の腎小球肾炎（PSGN）の発病にもある程度の役割を果たしています。鎖球菌の細胞壁抗原に接触して感作されたリンパ球は、腎小球抗原と交差反応し、進行性の細胞死と腎実質の硬化を引き起こします。

　　9、補体直接介導腎臓病。これは抗原や抗体が明らかに存在しない状況で発生するもので、糸球体及び腎小球毛細血管壁にC3と補体分解物が沈着しています。免疫荧光検査では、補体早期成分や免疫球蛋白が検出されないことが多いです。当該分解物がC3を切断し、C3促進剤、C3促進剤変換酵素及び天然のC3を補因子として使用することで、代替経路が活性化されます。これらの分子は正常血清成分であり、代替経路の活性化は通常制御されていますので、活化C3の過剰沈着は見られません。代替活性化経路がどのように乱れ、腎内C3沈着を引き起こす正確なメカニズムはまだ明らかではありません。C3沈着に関連する免疫介導性腎臓病の患者のうち、約半数がC3を直接切断し、活性化C3bを生成するタンパク質を持っています。この分子はC3腎炎因子であり、分子量150,000の耐熱性IgG自己抗体です。C3bは腎小球内に吞噬機能を持つ糸球体区画、皮下組織、または毛細血管壁のC3結合部位に沈着し、局所的な免疫炎症損傷を引き起こします。

　　補体直接活性化による脊背の特徴は、腎小体内細胞成分の増生と毛細血管壁の肥厚です。これらの変化は腎生検で膜増生性腎小球腎炎（MPGN）と呼ばれ、Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型に分類されます。そのうちⅠ型はC3が毛細血管壁の下に沈着するもので、Ⅱ型は膜内に濃密な沈着物があります。Ⅲ型はⅠ型とⅡ型の混合です。

　　HIV感染は進行性腎疾患を合併することができます。静脈注射薬物使用は重要なリスク因子ですが、全員が静脈注射薬物使用の経歴があるわけではありません。蛋白尿を伴う急進性HIV関連の局所性節段性腎小球硬化は男性、都市部、静脈注射薬物使用の黒人に多く見られ、蛋白尿がない場合、HIV腎炎の進行が遅い場合は白人、血清陽性の同性愛者に多く見られます。

　　組織病理学的特徴は、早期に局所的な節段性腎小球硬化とIgMおよびC3の局所的な沈着が見られ、後期には腎生検組織がより広範な全体の腎小球の萎縮を示します。腎間質は多くのCD8+CD2+のT細胞に浸潤されています。腎小球内皮細胞に網状構造が見られ、これはウイルスの直接攻撃やウイルス粒子が移植抗原としてHIV腎炎で免疫介導性腎臓病を引き起こすことを示唆しています。また、HIV患者での免疫複合体型の腎累及は、循環中の細菌、ウイルスまたは関連する腫瘍免疫複合体によるものであり、これらが免疫複合体介導性の腎臓病を引き起こす可能性があります。過剰な抗体介導性免疫反応も、多克隆高丙球蛋白血症がHIV腎炎感染で報告されているため、この型の腎累及を引き起こす可能性があります。

　　先天性補体成分欠乏症は、循環中の自己蛋白質処理が損傷しているためである可能性があり、これらの欠乏症は稀な免疫介導性腎臓疾患に関連しています。H因子欠乏症の患者でSLE様の複合症や溶血性尿毒症症候群で腎皮質壊死が報告されています。そのメカニズムは不明ですが、免疫系の乱れ、過剰または不足が感作因子になる可能性があります。

　　1、急性腎機能不全：腎病濃縮症の患者は少尿、腎機能が急速に悪化し、血清クレアチニンが上昇し、最初に原発性疾患による腎機能障害を疑い、急進性腎炎Ⅱ型、ループス腎炎Ⅳ型などを挙げる。この時、臨床では大量の蛋白尿、窒素血症、尿毒症が発生する可能性がある。腎病濃縮症の重篤な低アルブミン血症、血容量の顕著な低下は前腎性窒素血症、病人体位性低血圧、頸静脈萎縮、細い脈拍、血圧差の減少などの血容量不足の症状を引き起こす。尿量は減少するが、尿比重と尿浸透量はともに上昇し、ヘモグロビン濃度と血球比容が増加し、血浆製品やアルブミン投与時の血球比容が増加し、血浆製品やアルブミンの尿中排泄量が増加する。腎病濃縮症のゲンタマイシンなどの腎毒性薬は急性腎小管壊死、非ステロイド系抗炎症薬、造影剤は急性間質性腎炎を引き起こし、急性腎機能不全を引き起こす。

　　2、感染：感染は原发性腎病濃縮症の一般的な合併症であり、腎病濃縮症患者の約20％を占めます。抗生物質および副腎皮質ステロイドの治療前は、子供の腎病濃縮症の主な死亡原因であり、溶血性連鎖球菌による肺炎、髄膜炎および腹膜炎、K1ebsNla敗血症などで死亡します。腎病濃縮症と尿路感染はよく見られ、尿沈渣のスライド涂片で細菌を探し、尿培養を行う必要があります。尿に核細胞が見られる場合、尿路感染と簡単に診断することは避け、腎病濃縮症の際には腎小管上皮細胞も尿液中に見られるためです。

　　3、血栓および塞栓症合併症。

　　4、脂質異常。

　　5、腎小管機能異常。

　　腎生検および染色組織の光顕微鏡検査は、免疫介導性腎臓病の診断、予後の評価および治療の選択に最も良い方法を提供します。異なる免疫機構が類似の形態学的変化を引き起こすため、特定の抗体に標識された免疫顕微鏡検査は、腎臓中の免疫成分の種類および位置の特定に役立ちます。

　　補体沈着の種類と形態は診断に役立ちます。補体の沈着は通常免疫複合物または免疫球蛋白、またはその両方の沈着形態に伴いますが、免疫球蛋白、C1qまたはC4の沈着がない場合、C3の沈着は代替経路が活性化されたII型膜増生型腎小球肾炎で発生することがあります。

　　1、電子顕微鏡検査：腎小球および腎小管の構造が厚くなり、その成分の亜微視的変化が見られ、免疫沈着の存在と位置が明らかになります。

　　2、尿分析：尿中の蛋白および有形成分の検査にはよく役立ちます。実際、腎病濃縮症は様々な種類の免疫介導性腎臓病に見られ、尿中には大量の蛋白および脂肪に豊富な小管上皮細胞（偏光顕微鏡の円脂肪体は「マルタ十字」を呈示）が見られます。腎病濃縮症は非免疫性の腎臓病（例えば糖尿病）中でも発生することがありますが、腎病範囲の蛋白尿は潜在的な免疫機構があることを示唆します。

　　壊死を引き起こす損傷、例えば抗肾小球基底膜病の急性細胞毒性型損傷は、明らかな血尿を引き起こすことがあります。免疫複合物型の損傷（例えば链球菌感染後の腎小球肾炎）は血尿および赤血球管型に関連しており、血尿、白血球尿、赤血球管型および上皮細胞管型は活動性SLEおよび他のいくつかのコラーゲン-血管性疾患に関連しています。膜増生型腎小球肾炎は膜型腎小球肾炎に明らかな蛋白尿を伴い、膜増生型腎小球肾炎は血尿を起こすことが多いですが、膜型腎小球肾炎は血尿が稀です。微小変化型および局所硬化型腎小球肾炎は蛋白尿のみが見られます。

　　3、血清学検査：細胞毒性抗体介導の腎臓病（例えば抗基底膜抗体、抗HLA抗体）の循環中には細胞毒性抗体が見られます。C1q結合およびRaji細胞の測定を用いると、様々な免疫複合物介導の腎臓病で循環免疫複合物が発見できます。ANCA介導の腎臓病（例えばウェゲナー肉芽腫）の循環中にはANCAが見られます。

　　補体タンパク質のレベルの違いは、免疫介導性腎臓病のタイプを区別するのに常用されます。代替経路が主な活性化の際（例えば、膜増殖性糸球体腎炎および多くの链球菌感染後の糸球体腎炎）、補体消費時は活性化C3によってC1q、C4、C2が減少しない場合があります。经典経路が活性化（例えば、SLE）の場合、消費は早期成分から始まり、早期成分が減少します。C3腎炎因子が存在し、C3が減少し、C1q、C4、C2が正常である場合、代替経路を活性化した膜増殖性糸球体腎炎と診断することができます。

　　他に役立つ血清学検査には、链球菌感染後の糸球体腎炎における链球菌抗原に対する抗体価の上昇、他の感染後の糸球体腎炎も血清学検査によって診断することができます。例えば、梅毒の陽性試験、肝炎関連抗原、または他の感染微生物に対する抗体価の上昇、AIDSではPCR技術を使用してHIV抗体やHIV抗原を検出し、診断することができます。

　　4、組織相容性試験：特定のタイプの免疫介導性腎臓病の診断を助けることができます。例えば、链球菌感染後の糸球体腎炎はHLA-B12に関連しており、IgA腎炎はHLA-B35、HLA-DR4に関連しており、抗基底膜またはGoodpasture症候群はHLA-DR2に関連しています。

　　1、診断と治療が異なるだけでなく、治療期間も長くなる可能性があります。一部の患者は、診断を明確にし、治療を指導し、病気の進行を判断するために腎生検を行う必要があります。患者が関連する知識について基本的な理解がある場合、盲目な恐怖を減らし、医師との協力を強化することができます。

　　2、風邪を軽視してはなりません。多くの慢性腎臓病は免疫疾患であり、風邪や感染が免疫を引き起こし、病気の進行を加速することがあります。

　　3、労逸を適切に組み合わせて十分な休息を取ることです。人間は疲労すると体内の代謝物が増加し、腎臓の負担が増加し、病状が悪化する可能性があります。したがって、疲労を避け、適切な休息を取ることで腎機能の回復に有利です。

　　4、食事の調整を通じて栄養を補給し、慢性腎臓病患者は味を淡くし、煙草やアルコール、刺激的な食品を避け、腎機能障害が発生した場合は食事中のタンパク質摂取を制限し、卵、ミルク、瘦身肉などの動物性タンパク質を中心にし、必須アミノ酸剤を経口で摂取して栄養不良を防止します。

　　1、腎生検および染色組織の光顕微鏡検査は、免疫介導性腎臓病の診断、予後の評価および治療の選択に最も良い方法を提供します。

　　2、电子顕微鏡検査により、糸球体と腎小管の構造の肥厚およびその成分の亜微視的変化が観察でき、免疫沈着の存在と位置を明らかにできます。

　　3、尿液分析常常有助于检查尿中蛋白及有形成分。

　　4、血清学检查在细胞毒抗体介导肾脏疾病（如抗基底膜抗体，抗HLA抗体）循环中可查到细胞毒抗体。

　　5、組織相容性試験は、特定の免疫介導性腎臓病の型を診断するのに役立ちます。

　　食事の調整を通じて栄養を補給し、慢性腎臓病の患者は味が薄い食事を好むべきで、煙草やアルコール、刺激的な食品を避け、腎機能障害が発生した場合は食事中のタンパク質摂取を制限し、卵、ミルク、瘦畜肉などの動物性タンパク質を中心にし、必須アミノ酸剤を経口投与して栄養不良を防ぐ必要があります。

　　発病メカニズムによって治療が異なります。免疫機構についてのより深い理解が得られるにつれて、より多くの治療法が選択できるようになりますが、まだ多くの腎臓病が治療に対して無効です。

　　1、治療の原則は、抗原、抗体および免疫複合体を除去することで宿主の免疫機構を調節し、免疫抑制薬を用いて免疫抑制を誘導し、抗炎症薬を与え、特定の状況では血小板阻害薬および抗凝固薬を用いることです。抗原を除去できない場合は、抗原負荷を減らし、抗体を増やすことで、自身の網状内皮系が免疫複合体を除去するように促します。血液濾過は抗基底膜病、急性移植排斥反応およびSLEに対して効果的です。血液濾過はコルチコステロイドおよび免疫抑制薬の継続使用が必要です。

　　2、少数の疾病（例えばSLE、急性移植排斥反応、そして可能性のある膜型腎小球濾過障害）は、コルチコステロイドを毎日投与したり、大用量投与（つまりメトトレキサート硫酸ナトリウム10〜15mg/kgを週または月に1回静脈注射）が効果的です。硫唑嘌呤やミコファチン酸エステルとコルチコステロイドを併用することで、移植排斥反応やSLEに対して追加効果が得られる可能性があります。シクロホスファミドはWegener肉芽腫の治療に選択されていますが、膜型腎小球濾過障害やSLEにも治療することができます。シクロスポリン、アンカマイシン、ミコファチン酸エステルは、腎移植排斥反応に対して非常に効果的で、他の免疫介導性腎臓病の治療にも適用できます。

　　3、急性腎移植排斥反応は、抗T細胞モノクロン抗体（OKT3抗体）または動物で培養された抗人T細胞抗体（ATG）で治療できます。

　　4、血小板阻害剤（ダブルモダム、アスピリン、シクロスポリン）は、Ⅰ型膜増殖性腎小球濾過障害の治療に唯一推奨される薬です。Ⅱ型膜増殖性腎小球濾過障害では、抗原がまだ存在するため、細胞毒性抗体のレベルを低減することは難しいです。