Doenças renais mediadas por imunidade

　　抗原必须位于肾脏并激发局部的免疫炎症反应才能引起免疫介导性肾脏疾病。肾性抗原本来就位于肾脏，是肾脏的蛋白组成成分。非肾性抗原则需一定机制沉积（植入）于肾脏。

　　肾性抗原以及一些循环的并沉积于肾脏的非肾性抗原都是抗体结合的固定靶。通常引起肾脏病的非肾性抗原是在血液中。与其特异性抗体结合形成免疫复合物循环进入肾脏。根据其生物，化学特性，免疫复合物在肾脏内有特定的定位：肾小球系膜，肾小球基底膜（GBM），GBM内侧的内皮细胞，GBM外侧的上皮细胞。譬如，IgA肾病（Berger病）时，免疫复合物包含IgA，由于IgA分子较大，其易定位在系膜区。细菌抗原与IgG结合形成的复合物，则因其分子较小，倾向于定位在GBM内或GBM上皮细胞侧。

　　一旦定位，抗原和免疫复合物引起并造成持续的免疫炎症性肾损伤，常通过一种或多种的经典免疫反应。较少见的类型包括有IgE介导的，直接补体激活以及免疫缺陷病（如AIDS，先天性补体成分缺乏症），损伤类型的组织病理学损伤取决于免疫反应的定位及类型。

　　1介导（Ⅰ型，速发型或超敏反应）肾脏病IgE介导的免疫反应的激发是由于变应原敏感的T细胞与特异的变应原接触释放出促变应性白介素IL-4、IL-5促进IgE的产生并活化肥大细胞和嗜碱性细胞。被覆IgE的肥大细胞，嗜碱性细胞在变应原出现时释放血管活性蛋白（如组胺）及趋化因子（如IL-4引起血管痉挛，前列腺素合成，血小板介导的凝血，血栓形成以及纤维蛋白沉着。在几种肾脏炎症性疾病中，可有IgE的沉积及嗜酸性细胞的浸润。特别由使用青霉素（尤其是甲氧苯青霉素）引起的变应性小管间质性肾脏病的发生部分归因于IgE介导的超敏反应。它伴有嗜酸性细胞增多，肾内嗜酸性细胞浸润及IgE沉积，对皮质类固醇治疗有效，常常在停用成因性药物后很快改善。

　　2, doença renal ( hypersensitivity tipo II) mediada por anticorpos citotóxicos doença anti-globulina basal (Good-pasture doença) é o protótipo dessa classe de doença renal. O dano renal é causado pela deposição linear de anticorpos específicos para o colágeno tipo IV no GBM. A combinação de anticorpos com antígenos correspondentes ativa o sistema de complemento, que é um grupo de proteínas plasmáticas e membranosas que têm atividade enzimática, propriedades de quimiotaxia, ligação e regulação. O complemento pode ser ativado por C1(caminho clássico) ou C3(caminho alternativo) ativa, formando uma proteína chamada complexo de ataque de membrana (MAC), que é composto por componentes do complemento C5-9que causam danos ao tecido, diretamente através de canais de membrana, e também indiretamente atraem outras células inflamatórias para participar da reação imunológica. Como por exemplo, a fragmentação do complemento C5-7através de que os neutrófilos são atraídos para o local da inflamação. Os neutrófilos podem liberar lisossomas, causando danos teciduais adicionais e diretamente danificando e penetrando o GBM. Além disso, eles podem gerar compostos reativos de oxigênio (ou seja, radicais livres, superóxidos), eicosanoides e podem interagir com plaquetas para ativar o sistema de coagulação, estimulando a deposição de fibrina. Portanto, na doença anti-globulina basal (GBM), os anticorpos citotóxicos são depositados linearmente ao longo do GBM, embora o complemento esteja distribuído de maneira mais irregular e intermitente, também se distribui de maneira linear. A característica patológica é a necrose结构性 destruição do glomérulo, com deposição de fibrina e formação de corpos crescentes fibroblásticos

　　3, anticorpos antineutrófilos citoplasmáticos (ANCA) também podem causar doenças renais imunológicas mediadas por anticorpos citotóxicos. Eles desempenham um papel na glomerulonefrite de Wegener e outras doenças renais vasculares inflamatórias. Embora a imunofluorescência não mostre depósitos de componentes imunológicos e apresente寡immune, é melhor classificar as doenças renais relacionadas à ANCA como doenças renais mediadas por imunidade, porque a ANCA desempenha um papel causal. Apesar de existirem diferentes tipos de ANCA, cada um reconhece um componente citoplasmático de neutrófilo específico (como mieloperoxidase, lisozima, elastase, proteases3, lactoferrina, cathepsina B, D, G), mas a maioria dos plasmas contendo ANCA é específica para um único antígeno. Na verdade, todas as C-A ANCA atua especificamente contra proteases3-ANCA direciona-se para a mieloperoxidase. A granulomatose de Wegener é o protótipo de doença renal mediada pela ANCA, e quase todos os casos dessa doença estão relacionados à ANCA.

　　Os fatores iniciadores gerados pela ANCA ainda não são conhecidos, mas já se acredita que a interação entre a ANCA e o antígeno citoplasmático de neutrófilos ativa os neutrófilos. A upregulação dos integrinas na superfície celular atrai neutrófilos e os faz rolarem ao longo dos endotélios vasculares renais ou de outros órgãos afetados pela vasculite. A adesão dos neutrófilos às células endoteliais aumenta os ligantes de interação na superfície celular, existindo moléculas de adesão intracelular-1endotélio-moléculas de adesão de leucócitos-1Estes ligantes fortalecem a ligação entre neutrófilos ativos e células endoteliais, resultando em várias respostas inflamatórias imunológicas, como a formação de compostos reativos de oxigênio, a degradação de lisossomas, a ativação de células T e a liberação de fatores de crescimento linfóides, causando danos às células endoteliais.

　　4A célula endotelial glomerular é especialmente vulnerável. Embora seja raro o depósito de imunoglobulina, foi proposto que as proteases3carga positiva ou antígeno autoimune de enzima mieloperoxidase, que faz ANCA se ligar a proteases3ou o complexo de enzima mieloperoxidase pode se ligar ao GBM e ao endotélio. ANCA-A colonização de antígeno imunoparasitário ao longo do GBM inicia o dano renal mediado por ANCA e o expande. A característica patológica da granulomatose de Wegener clinicamente é a glomerulonefrite crescente necrosante e a formação de granulomas em rins e vias respiratórias mediadas por células T.

　　5A glomerulonefrite necrosante idiopática e a glomerulonefrite glomerular aguda (não envolvendo vias respiratórias), a vasculite microscopicamente polimorfonuclear, uma vasculite renal comum, envolve pequeros vasos do rim ou de outros órgãos, sem granulomas ou depósito de imunoglobulina, a ativação de ANCA pode ser a causa patogênica.

　　6A imunoparasitose mediada por complexos imunoparasitários (reação de hipersensibilidade de tipo III) localiza-se na membrana basal glomerular, parede capilar glomerular ou tecido intersticial renal, e geralmente pode ser encontrada no circulação. A biópsia renal pode mostrar que anticorpos e complemento se depositam nestas áreas em forma de "aglomerados".

　　7A mecânica básica pode ser a mesma que os experimentos de modelos animais. Em experimentos animais, a administração parenteral de proteínas alérgicas estimula a produção de anticorpos específicos, que se combinam com o antígeno para formar complexos imunoparasitários, o antígeno já está colonizado no rim ou está circulando, seguido por depósito. O antígeno colonizado atrai anticorpos circulantes, formando complexos imunoparasitários locais. Além disso, o aumento da produção de anticorpos, a formação de complexos imunoparasitários circulantes, o aumento do tamanho dos complexos imunoparasitários circulantes, facilita a remoção ou localização em membranas basais ou paredes capilares. Devido à dificuldade de deposição de complexos imunoparasitários pequenos e a facilidade de remoção de complexos imunoparasitários grandes pelos órgãos reticulares (como fígado, baço e sistema linfático), há uma redução no depósito renal. Em formação de complexos imunoparasitários, várias substâncias endógenas e exógenas podem desempenhar o papel de antígeno. Por exemplo, no glomerulonefrite lúpica, nucleoproteínas endógenas podem levar à formação de DNA---A formação de complexos imunoparasitários anti-DNA, a formação de complexos imunoparasitários pela parede celular de estafilococo após infecção por estafilococo pode formar complexos imunoparasitários.

　　Mais provas indicam que a colonização de complexos imunoparasitários ocorre por muitos mecanismos, alguns antígenos têm afinidade específica para o GBM. Alguns antígenos colonizados podem ser antígenos naturais alterados ou vírus que chegam ao tecido renal através do circulação. Além do tipo e origem dos antígenos, há vários fatores que podem influenciar a localização, como a liberação de substâncias vasoativas, o aumento da permeabilidade vascular, o tamanho, a forma e a proporção de antígeno e anticorpo dos complexos imunoparasitários, além de se existem ou não células epiteliais glomerulares que podem ativar C3b的受体以及系膜细胞与间质细胞上有IgGFc段的受体存在与否。

　　免疫复合物沉积于肾小球毛细血管壁，主要是在上皮下的部位。免疫复合物的定位及补体的活化是免疫复合物型急进性肾小球肾炎的基础发病机理。补体的活化刺激各种免疫现象，包括吸引中性粒细胞并释放溶酶体，其他淋巴细胞与细胞因子的释放。实际上所有肾脏病理类型均可被观察到，包括微小病变，系膜增生性，膜性，膜增生性，系膜毛细血管性，坏死性以及急进性肾小球肾炎。

　　8、细胞介导（Ⅳ型或迟发型超敏反应）的肾脏病该类的原型是肾移植。在单卵双胎间的肾移植因移植物抗原与宿主抗原相同，无免疫反应诱导。但几乎所有非单卵双生移植，移植肾的异己抗原会触发免疫，主要是细胞介导的免疫反应。移植肾细胞内的HLA被单核细胞及巨噬细胞处理，释放IL-1，并活化辅助T细胞。被激活的辅助T细胞在IL-2的参与下刺激其他T细胞，将其转化成细胞毒性T细胞，它能攻击移植肾上的外来抗原，引起细胞介导性免疫炎症。如果宿主被移植肾上的抗原预先致敏，则移植可激发超急排异，一种抗体介导对肾毛细血管内皮的攻击，导致急性肾缺血，梗死和移植肾丧失。

　　细胞介导的肾脏病似对慢性链球菌感染后肾小球肾炎（PSGN）的发病也起了一定作用。因接触链球菌胞壁抗原而被致敏的淋巴细胞可与肾小球抗原交叉反应，而导致进行性细胞死亡及肾实质的硬化。

　　9、补体直接介导肾脏病本病是发生于显然不存在抗原或抗体的情况下，在系膜及肾小球毛细血管壁内有C3和备解素的沉积。免疫荧光检查常不能发现有补体早期成分及免疫球蛋白。当备解素劈开C3，以C3促激活剂，C3促激活剂转化酶及天然的C3作为辅因子，替代途径即可被激活。上述分子均是正常血清成分时，替代途径激活常常是受控制的，故不会有活化C3的过多沉积。至于替代激活途径如何发生紊乱而招致肾内C3沉积的确切机制尚不清楚。在主要与C3沉着相关的免疫介导性肾脏病患者中，约半数血清具有一种能直接裂解C3生成活化C3b的蛋白。这种分子C3肾炎因子，是一种分子量为150000的耐热IgG自身抗体。C3b pode depositar em áreas de mesângio renal com função fagocitária, subendotelial ou ao longo da parede capilar C3b no local de ligação, provocando lesão inflamatória imunológica local.

　　ativação direta do complemento caracterizada pela proliferação de células do núcleo renal e espessamento da parede capilar capilar. Essas mudanças são chamadas de glomerulonefrite membranosa proliferativa (MPGN) em biópsia renal, que pode ser classificada em tipos I, II ou III. O tipo I é principalmente C3depositados ao longo da parede capilar endotelial, o tipo II é principalmente deposito denso no revestimento. O tipo III é uma mistura do tipo I e II.

　　HIVA infecção por HIV pode estar associada a doença renal progressiva. A injeção intravenosa de drogas é um fator de risco importante, mas não todos os pacientes têm um histórico de injeção intravenosa de drogas. A glomeruloesclerose focal e segmentar aguda associada ao HIV com proteinúria é mais comum em homens, urbanos e negros que usam drogas intravenosas, enquanto a progressão da doença renal HIV sem proteinúria ocorre mais frequentemente em brancos e pacientes homossexuais positivos para o HIV.

　　características patológicas são a formação inicial de glomeruloesclerose focal e segmentar e IgM e C3de depósito focal, e no estágio tardio, a biópsia renal demonstra uma depressão glomerular mais generalizada. O interstício renal frequentemente é envolvido por muitos CD8+CD2+infiltração de células T. A presença de estruturas reticulares nas células endoteliais glomerulares sugere um ataque direto do vírus ou a presença de partículas virais como antígenos implantados que causam lesões renais imunomediadas no HIV nefrite. Além disso, a envolvimento renal de tipo imunocomplexo em pacientes com HIV pode ser devido a imunocomplexos bacterianos, virais ou tumorais circulantes, que iniciam lesões renais mediadas por imunocomplexos. Reações imunológicas mediadas por anticorpos excessivas também podem causar o desenvolvimento deste tipo de envolvimento renal, pois a hiperalbuminemia polyclonal já foi relatada na infecção renal pelo HIV.

　　A deficiência congênita de componentes do complemento pode ser devido a lesões no processamento de proteínas autoimunes no circulação, essas deficiências estão relacionadas a algumas doenças renais imunomediadas raras. Há relatos de um síndrome semelhante ao LES em pacientes com deficiência de fator H e um síndrome urêmico hemolítico com necrose cortical renal renal. O mecanismo não é claro. Mas a desordem do sistema imunológico, tanto excessiva quanto insuficiente, pode ser um fator de risco.

　　1Os pacientes com síndrome nefrótica podem apresentar oligúria, deterioração repentina da função renal, aumento do creatinina sérica, o que inicialmente deve ser suspeito de lesão renal causada por doença primária, como glomerulonefrite rápida tipo II e glomerulonefrite lúpica tipo IV. Neste momento, pode haver grande quantidade de proteinúria, anemia nitrogenada e até síndrome urêmica. A síndrome nefrótica grave com hipoproteinemia significativa e redução da capacidade de circulação pode causar anemia nitrogenada pré-renal, hipotensão ortostática no paciente, colapso da veia jugular, pulso fraco, diminuição da pressão arterial pulsátil e outros sinais de deficiência de capacidade de circulação. A redução da urina, mas o aumento da densidade urinária e da permeabilidade urinária, a elevação da concentração de hemoglobina e da hematocrito, a elevação da concentração de plasma e do hematocrito após infusão de preparados de plasma e albumina, e o aumento da urina de fio de albumina podem ocorrer. A síndrome nefrótica pode causar necrose tubular renal aguda por medicamentos nefrotóxicos como gentamicina, e medicamentos anti-inflamatórios não esteróides, contraste de radiografia podem causar glomerulonefrite intersticial aguda, resultando em falência renal aguda.

　　2、infecção:A infecção é uma complicação comum da síndrome nefrótica primária, aproximadamente 70% dos pacientes com síndrome nefrótica20％. Antes do tratamento com antibióticos e corticosteroides, é a principal causa de morte da síndrome nefrótica infantil, morrendo de pneumonia, meningite e peritonite causadas por estafilococo hemolítico, K1ebsNla sepse, etc. A síndrome nefrótica combinada com infecção urinária não é rara, deve-se prestar atenção à busca de bactérias no esfregaço de urina e ao cultivo de urina, se aparecerem células nucleares na urina, não deve ser diagnosticado facilmente como infecção urinária, pois as células epiteliais tubulares renais também podem aparecer na urina na síndrome nefrótica.

　　3、coincidentes com doenças trombóticas e tromboembólicas.

　　4、desordem de lipídeos.

　　5、anomalias funcionais do tubulo renal.

　　A biópsia renal e a inspeção microscópica de tecidos corados são os melhores métodos para diagnosticar doenças renais mediadas por imunidade, estimar sua prognosis e escolher o tratamento, dada a possibilidade de diferentes mecanismos imunológicos causarem mudanças morfológicas semelhantes, a microscopia de fluorescência com anticorpos específicos marcados com fluoróforos também é frequentemente útil para identificar o tipo e a localização de componentes imunológicos no rim.

　　O tipo e a forma de deposição de complemento ajudam no diagnóstico, a deposição de complemento geralmente ocorre com imunocomplexos ou imunoglobulinas, ou ambos, mas sem imunoglobulinas, C1q ou C4na presença de deposição, C3A deposição pode ocorrer na glomerulonefrite membranosa proliferativa de tipo II ativada pela via de substituição.

　　1、exame de microscopia eletrônica:É possível ver o espessamento da estrutura do glomérulo e do tubulo renal e as mudanças submicrônicas de seus componentes, e pode elucidar a existência e a localização da imunodeposição.

　　2、análise de urina:Tendem a ajudar a verificar proteínas e componentes formados na urina, na verdade, a síndrome nefrótica é vista em vários tipos de doenças renais mediadas por imunidade, frequentemente pode ver uma grande quantidade de proteínas e tubulares epiteliais ricos em gordura (células epiteliais elípticas de polarização microscópica mostram 'crucifixo maltês'), embora a síndrome nefrótica possa ocorrer em doenças renais não imunológicas (como diabetes), mas a proteinúria de faixa nefrótica geralmente sugere uma mecanismo imunológico latente.

　　Lesões que causam necrose, como lesões citotóxicas agudas na doença anti-basement membrane glomerular, podem causar hematuria significativa, lesões do tipo imunocomplexo (como glomerulonefrite pós-infecciosa por estafilococo) estão relacionadas a hematuria e cilindros de eritrócitos, hematuria, urina com leucócitos, cilindros de eritrócitos e cilindros de células epiteliais e outros alguns colágenos-Doenças vasculares relacionadas, glomerulonefrite membranosa proliferativa e glomerulonefrite membranosa com proteinúria significativa, glomerulonefrite membranosa proliferativa frequentemente ocorre hematuria, mas glomerulonefrite membranosa raramente ocorre hematuria, glomerulonefrite de lesão microscópica e glomerulonefrite focal e esclerótica podem ter apenas proteinúria.

　　3、exames séricos:Em doenças renais mediadas por anticorpos citotóxicos (como anticorpos anti-basement membrane, anticorpos anti-HLA) pode ser detectado anticorpos citotóxicos no ciclo, como usar C1q combinado com a determinação de células Raji, compostos imunológicos circulantes podem ser encontrados em doenças renais mediadas por imunocomplexos, e ANCA podem ser detectados no ciclo de doenças renais mediadas por ANCA (como granuloma de Wegener).

　　Os níveis de proteínas do complemento diferentes podem ser usados para distinguir os tipos de doenças renais mediadas por imunidade, quando a ativação da via de substituição é a principal (como glomerulonefrite proliferativa e a maioria das glomerulonefrites pós-infecciosas estafilocócicas), o consumo de complemento é por ativação de C3Iniciado, C1q, C4E C2Não diminui, como através da ativação da via clássica (como SLE), a consumo começa desde os componentes iniciais, então os componentes iniciais diminuem, enquanto C3Fator de glomerulonefrite existe, C3Diminui, enquanto C1q, C4E C2Se estiver normal, pode ser diagnosticado como glomerulonefrite proliferativa mediada por substituição da via.

　　Outras análises séricas úteis incluem a elevação da titulação de anticorpos contra o antígeno estafilocócico após infecção estafilocócica, outras glomerulonefrites pós-infecciosas também podem ser diagnosticadas com base em exames séricos, como teste positivo para sífilis, antígeno relacionado a hepatite ou aumento da titulação de anticorpos contra outros microrganismos infecciosos, AIDS pode usar técnica de polimerase para detectar anticorpos HIV ou antígeno HIV para diagnosticar.

　　4Teste de compatibilidade tisular:Pode ajudar a diagnosticar certos tipos de doenças renais mediadas por imunidade, por exemplo, glomerulonefrite pós-infeção estafilocócica com HLA-B12Relacionado, doença renal IgA com HLA-B35, HLA-DR4Relacionado e anticorpos anti-basement membrane ou síndrome de Goodpasture com HLA-DR2Relacionado.

　　1O diagnóstico e o tratamento são diferentes e podem ser longos. Alguns pacientes precisam de biópsia renal para obter um diagnóstico claro, orientar o tratamento e julgar o desenvolvimento da doença. Se os pacientes têm uma compreensão básica do conhecimento relevante, podem reduzir o medo cego e fortalecer a colaboração com o médico.

　　2Não deve ser desprezado o resfriado, a maioria das doenças renais crônicas é doença imunológica, o resfriado ou a infecção podem desencadear a imunidade do corpo, acelerando o desenvolvimento da doença.

　　3A combinação de trabalho e descanso, o metabolismo dos produtos do corpo aumenta após o esforço, aumenta o trabalho renal, o que pode agravar a doença. Portanto, evitar o esforço e descansar adequadamente é benéfico para a recuperação da função renal.

　　4A ajuste da dieta ajuda a nutrir, os pacientes com doença renal crônica devem manter um paladar leve, evitar fumar, beber álcool e alimentos irritantes. Quando há lesão renal, é necessário limitar a ingestão de proteínas na dieta, preferencialmente proteínas animais como ovos, leite e carne magra, e tomar aminoácidos essenciais para evitar a desnutrição.

　　1A biópsia renal e a inspeção microscópica de tecidos corados são as melhores formas de diagnosticar doenças renais mediadas por imunidade, avaliar o prognóstico e escolher o tratamento.

　　2A inspeção microscópica eletrônica pode mostrar o engrossamento da estrutura dos glomérulos renais e dos túbulos renais e as mudanças submicrônicas de seus componentes, e pode elucidar a existência e a localização da imunoprecipitação.

　　3A análise de urina muitas vezes ajuda a verificar a proteína e as partículas formadas na urina.

　　4A análise sérica pode detectar anticorpos citotóxicos no ciclo de doenças renais mediadas por anticorpos citotóxicos (como anticorpos anti-basement membrane, anticorpos anti-HLA).

　　5A biotestagem de compatibilidade pode ajudar a diagnosticar certos tipos de doença renal mediada por imunidade.

　　Ajustar a dieta para ajudar a nutrir, os pacientes com doença renal crônica devem ter um sabor leve, evitar fumar e beber, e restringir a ingestão de proteínas na dieta quando houver lesão renal, com proteínas animais como ovos, leite, carne magra como principais, e tomar aminoácidos essenciais para evitar a desnutrição.

　　De acordo com diferentes mecanismos de desenvolvimento, o tratamento é diferente. Com uma melhor compreensão da imunomecânica, há mais métodos de tratamento disponíveis, mas muitas doenças renais ainda são ineficazes para o tratamento.

　　1Os princípios de tratamento incluem ajustar a imunomecânica do hospedeiro removendo antígenos, anticorpos e complexos imunoparasitários; induzindo imunossupressão com medicamentos imunossupressores; e administrando medicamentos anti-inflamatórios e, em alguns casos, inibidores de plaquetas e medicamentos anticoagulantes. Se os antígenos não puderem ser removidos, deve-se reduzir a carga de antígenos e aumentar os anticorpos, promovendo a remoção de complexos imunoparasitários pelo sistema retículo-endotelial próprio. A troca de plasma é eficaz para a doença anti-basemental, rejeição aguda do transplante e LES. A troca de plasma deve ser mantida com a administração de corticosteroides e medicamentos imunossupressores.

　　2Alguns distúrbios (como LES, rejeição aguda do transplante e possivelmente glomerulonefrite membranosa) requerem a administração diária de corticosteroides ou doses altas de medicamentos (ou seja, sulfato de metilprednisolona)1015~/mg

　　3A rejeição aguda do transplante renal pode ser tratada com anticorpos monoclonais anti-T célula (OKT) (kg por semana ou mês, via injeção venosa) de forma eficaz. A azatioprina ou a micofenolato de mofetila, quando usados em combinação com corticosteroides, podem proporcionar efeitos adicionais na rejeição do enxerto e no LES. A ciclofosfamida é uma escolha para o tratamento da granulomatose de Wegener e pode ser usada para tratar a glomerulonefrite membranosa e o LES. O ciclosporina, o miconazol e o micofenolato de mofetila são muito eficazes no tratamento da rejeição do transplante renal e podem ser usados para tratar outras doenças renais mediadas por imunidade.3Imunoterapia com anticorpos anti-T célula humana (ATG) cultivados em animais.

　　4Os inibidores de plaquetas (dipiridamol, ácido acetilsalicílico e clopidogrel) são os únicos medicamentos recomendados para o tratamento da glomerulonefrite proliferativa tipo I da membrana. Para a glomerulonefrite proliferativa tipo II da membrana, devido à presença persistente do antígeno, é difícil reduzir o nível de anticorpos citotóxicos.