多発性骨髄腫性腎病

　　多発性骨髄腫（MM）の原因はまだ完全には明らかではありませんが、遺伝的要因、ウイルス感染、電離放射線、慢性抗原刺激などの要因に関連している可能性があります。近年の研究では、C-myc遺伝子のリコンビネーションや、H-ras遺伝子プロテイン産物の高レベル、リンパ因子である特にインターロイキン-6の分泌調節異常が、MMの発病に関連していることが発見されています。MMが腎に損傷を引き起こす関連因子には：

　　1、大量の軽鎖蛋白が腎小管に損傷を与え、骨髄腫細胞は大量の異常な単克隆免疫グロブリンを生成します。その中の免疫グロブリン軽鎖は分子量が大きいため、肾小球から濾過し、大量に腎小管に入り、腎小管の最大再吸収率を大幅に超えます。過剰な軽鎖蛋白が尿から排出され、溢出性蛋白尿と呼ばれます。MMNの最大の特徴は、腎小管内に大量の軽鎖免疫グロブリンが存在し、特殊な管型を形成し、腎小管内の管型塞栓を引き起こすことです。また、腎小管の損傷も引き起こすことがあります。

　　2、高カルシウム性腎病骨濾胞芽は、単克隆免疫グロブリン以外にも大量の破骨細胞活性化因子を分泌し、これが破骨細胞を刺激し、局所的な骨溶解を引き起こし、カルシウムが血液に増加します。さらに、骨髄腫病灶の病変部位では、骨形成細胞の活性化が抑制されています。これらの要因はすべて高カルシウム血症、高尿カリウム血症を引き起こし、腎組織及び腎機能に損傷を与えます。高血钙と高尿カリウムは、カルシウム塩類が腎小管、間質に沈着し、腎石灰化症を引き起こします。広範囲のカルシウム沈着は、腎濃縮機能の低下につながります。高濃度のカルシウム塩類は腎小管内でBJPと結合して管型を形成したり、結石を形成し、さらに腎小管機能に損傷を与えます。したがって、高カルシウム血症と軽鎖蛋白はMMNの主な発病要因とされています。

　　3、尿酸性腎病MM患者は、濾胞芽の破壊や化学療法により、核酸分解代謝が強化され、血中尿酸が過剰に生成され、二次性高尿酸血症が引き起こされます。長期にわたる高尿酸血症は、低酸素、低pH状態の腎腫実質では尿酸が沈着しやすく、小管間質に損傷を与えます。さらに、尿酸盐結晶は小管上皮細胞に損傷を与え、小管腔を塞ぎ、腎内梗塞を引き起こし、梗塞性腎病を引き起こします。

　　4、濾胞芽が骨髄に浸潤することは浆細胞を生成する主な器官であり、したがってMMの原発巣は主に骨髄に位置します。骨髄以外にも、リンパ節、脾臓、消化管、上呼吸道粘膜下のリンパ組織も浆細胞を生成し、原発巣となります。原発巣の他にも、濾胞芽は他の組織器官に広範囲に浸潤することがあります。腎、肺、消化管、心臓、甲状腺、精巣、卵巣、子宮、副腎、皮下組織も影響を受けることがあります。濾胞芽が腎実質に浸潤すると、腎組織が破壊されます。一般的には、濾胞芽が直接腎組織に浸潤する例は少ないとされています。一旦影響を受けると、腎の大きさが著しく増大します。

　　5、多発性骨髄腫（MM）における腎淀粉样変時、単克隆免疫グロブリン軽鎖と多糖の複合物が組織器官に沈着し、淀粉样変性を引き起こし、舌肥大、肝脾大、心臓拡大、外周神経障害、腎機能障害などの相応の臨床症状を引き起こします。これにより腎淀粉样変が引き起こされ、淀粉样繊維は主に肾小球基底膜、系膜、腎小管基底膜及び間質に沈着し、最終的には腎機能不全に至ります。

　　6、高粘度血症骨髄腫細胞は大量の単克隆免疫球蛋白を分泌し、血液の粘度を増加させ、腎の血流動態や微循環を障害します。

　　7、冷球蛋白血症異常免疫球蛋白は冷沈殿性を持ち、腎小球毛細血管内に集まりやすく、腎損傷を引き起こします。

　　8、尿路感染MM患者は全身の抵抗力が低く、尿路感染を併発しやすいです。全身の抵抗力が低下する原因は、一是免疫不全であり、骨髄腫細胞は特定の物質を分泌し、マクロファージの機能を抑制し、正常な免疫球蛋白の合成を抑えます。二是骨髄腫細胞が分泌する異常な軽鎖蛋白質が血液循環中の白血球の細菌の摂取作用や調整作用を損傷します。さらに、尿路感染を引き起こす局所的要因には、尿管型や尿酸盐結晶が腎管を塞ぐ、尿路結石が尿路を塞ぐ、尿路粘膜の局所的な抵抗力が低下するなどがあります。

　　多発性骨髄腫病による腎病の一般的な合併症には、肺炎、敗血症、泌尿系感染、腎淀粉样変、腎機能不全、腎管性アシドーシスがあり、病理性骨折も併発することがあります。この病気の腎機能損傷患者は、慢性腎機能不全、高リン酸血症、高カルシウム血症、高尿酸血症が見られ、尿酸結石が形成されることがあります。

　　多発性骨髄腫病による腎病は、多発性骨髄腫病によるものです。患者は病程全体でいつか腎損傷の臨床症状が現れます。そのうち約半数の患者はプロテイン尿や腎機能不全を最初の主訴として発症し、その後骨髄損傷や貧血などの症状が現れます。これらの患者は临床上、誤診や見逃しやすいです。このような患者は慢性腎小球濾過症と誤診されやすいです。この病気の主な臨床症状は以下の通りです：.

　　1、単純プロテイン尿型：プロテイン尿は骨髄腫性腎病の早期の症状であり、一部の患者ではプロテイン尿のみが見られ、数年後に骨髄腫の他の症状や腎機能不全が現れることがあります。したがって、腎小球濾過症、無症状性プロテイン尿、隠匿型腎炎と誤診されやすいです。有人は骨髄腫が20年程の無症状期を持つと考え、骨髄腫前期と呼び、持続的なプロテイン尿のみが見られるケースがあります。これらの症例は、原発性良性の単克隆免疫球蛋白血症から派生した可能性が高いです。尿中のプロテインの主成分は軽鎖蛋白質、すなわちベンジャミン蛋白質であり、尿蛋白の円盤電泳では明らかな低分子量の蛋白質帯[分子量(2.2～4.4)×10^4D]が見られます。軽鎖蛋白質が近端尿管に損傷を与えると、尿中には軽鎖蛋白質の他にβ2ミクログロブリン、リゾチン、アルブミンが現れます。中分子量の蛋白質や高分子量の蛋白質が多く出現すると、病変が腎小球に及んでいることを示し、尿中のプロテイン量は多寡不一で、24時間尿中のプロテイン量は数グラムから十数グラムに及び、時には20gに達し、国外では最大70gと報告されています。

　　2、腎病症候群型：この臨床型は稀に見られますが、腎病症候群の典型的な症状が見られる場合、多くの場合腎淀粉样変性や免疫介導の腎小球病、軽鎖が原因の結節性腎小球硬化症を伴います。注意を払うべきことは、患者の尿中から大量の単克隆軽鎖タンパク質が排出され、1日あたり3.5gを超えることがあります。栄養状態が悪いために血清アルブミンが低下し、原発性腎病症候群と誤診されることがあります。しかし、これらの患者の尿は尿蛋白テストストリップ試験では陰性であり、酢酸加熱法やコマスシアンブルー法で尿蛋白定量が3+～4+であり、尿蛋白電泳ではアルブミンは少なくて球蛋白は顕著に増加します。

　　3、腎小管機能不全型：骨髄腫患者の腎損傷は腎小管が最も早く最もよく見られます。軽鎖タンパク質の管型が遠位腎小管を塞ぎ、腎損傷を引き起こすことがあります。軽鎖タンパク質が近位曲小管上皮細胞内で分解され、毒性損傷を引き起こす場合、軽鎖腎病と呼ばれます。尿中の軽鎖タンパク質は主にκ型で、骨髄腫の進行中に高尿酸血症、高カルシウム血症および淀粉样変性が腎小管機能不全を引き起こすことがあります。臨床的にはFanconi症候群が多く見られ、骨髄腫症状が現れる前に数年前に発生することがあります。その臨床的な特徴はアミノ酸尿、ブドウ糖尿、リン酸尿、炭酸水素塩尿および50kD以下のタンパク質尿があり、これに腎小管酸中毒と抗利尿激素に対する多尿が伴います。さらに、骨性結核や骨粗鬆症、低カリウム血症が発生することがあります。また、Ⅰ型腎小管酸中毒として単独で現れることもあります。

　　4、急性腎機能不全：骨髄腫の進行中に約半数の患者が突然急性腎不全を発症し、その発病機序は総合的なもので、多くの場合単一の要因によるものではありません。慢性腎小管損傷が基盤を形成し、軽鎖タンパク質が重要な役割を果たしますが、急性腎機能不全の半分は可逆性であり、主な引き金は吐き気、下痢や利尿など、さまざまな原因による脱水や血容量不足；. 既存の高尿酸血症で、化学療法後に血中尿酸が急激に増加し、急性尿酸腎炎を引き起こします；. 重篤な感染症；. 腎毒性薬物、例えばアミノ糖類抗生物質、解熱鎮痛剤および造影剤などを使用します。.

　　5、慢性腎機能不全：骨髄腫腎病の後期の患者はすべて慢性腎不全を呈示し、骨髄腫細胞が腎実質に直接浸潤し、軽鎖タンパク質が腎小管及び腎小球に損傷を与え、腎淀粉样変性、高尿酸血症、高カルシウム血症及び高粘度血症など、長期にわたって腎組織に損傷を与え、最終的には腎小管及び腎小球機能不全を引き起こし、患者は重度の貧血、嘔吐、嘔吐、食欲不振、多尿、夜尿などの慢性尿毒症症候群を呈示します。本疾患の腎損傷は主に腎小管間質性のものであり、そのため慢性腎不全の際には高血圧が通常見られず、ある場合でも非常に軽いことが多いです。

　　多発性骨髄腫病の腎病は、多発性骨髄腫病によって引き起こされます。多発性骨髄腫病は悪性腫瘍に属し、骨髄腫細胞が浸潤し腎臓に変化を引き起こすと、病気は通常回復不能です。予防の目的は、病気の進行を遅らせ、患者の生存期間を延ばすことです。主な予防策は、積極的な抗感染治療、原発病および对症治療の強化です。急性腎機能不全がある場合、積極的な化学療法および透析の他に、血液濾過療法も行います。

　　多発性骨髄腫病の腎病は、血液検査、腎機能検査、尿検査および骨髄検査などの検査を行う必要があります。具体的には以下の通りです：

　　1、血液検査

　　血液検査、周囲血象および異常球蛋白の測定。

　　2、腎機能検査

　　腎機能異常、BUN>10.71mmol/L（30mg/dl）、血清Cr>176.8μmol/L（2mg/dl）。

　　3、尿検査

　　尿検査では、顕著な高尿酸血症が見られ、アミノ酸尿、ブドウ糖尿、リン酸尿、炭酸水素塩尿及び50kD以下のタンパク質尿が見られます。患者の尿からは大量の単克隆軽鎖タンパク質が排出され、3.5g/dを超える場合があります。栄養状態が悪く、血清アルブミンが低下し、原発性腎病症候群と誤診されることがあります。尿蛋白試紙浸渍（dipstick）テストでは陰性が多く、アシド水素酸加熱法やコマス亮青法で尿蛋白定量が3+～4+、尿蛋白電泳ではアルブミンは少なく、globulinは顕著に増加します。

　　4、骨髄検査

　　骨髄検査は特異的な診断意義があります。病気の初期段階では、骨髄の変化は局所性、節状に分布することがあります。一度の検査で陰性が返ってきた場合でも、この病気を除外することはできません。複数の部位での穿刺検査を行い、骨髄の有核細胞は増殖が活発または非常に活発です。浆細胞が10％以上で、形態異常がある場合、骨髄腫の可能性を考慮する必要があります。

　　5、X線検査

　　X線検査では、拡散性骨粗鬆症、溶骨破壊及び病理性骨折が見られます。

　　多発性骨髄腫病の腎病患者は、一般的な治療に加えて、食事の調節にも注意を払う必要があります。

　　1、甲魚骨湯：甲魚1匹（内臓を取り除く）、猪の脊髓150克、生姜3片、水を共に沸騰させ、柔らかくなるまで煮る。塩で味付けして食べる。陰虚虚労に適用。

　　2、人参燉乌鸡：人参12～15克、乌鸡肉250克（皮と骨を取り除く）、生姜3片、鍋にいれ、適量の清水を加え、水蒸しで2時間煮る。塩で味付けして食べる。気虚虚労に適用。

　　3、当归生姜羊肉湯：当归30克、羊肉250克、生姜15克、適量の水を加え、羊肉が柔らかくなるまで煮る。塩で味付けして、肉とスープを飲む。血虚虚労に適用。

　　4、熟附生姜燉狗肉：熟附子15～20克、狗肉500-1000克（切块）、生姜15克、蒜头适量。まず蒜頭、生姜、花生油で鍋を熱し、再び水と熟附子を加え、2時間煮込み、狗肉が柔らかくなるまで煮る。調味して、多回分に分けて食べる。陽虚虚労に適用。

　　多発性骨髄腫に伴う腎病の治療法は、感染の予防と腎損傷に関連する要因に対する適切な治療です。

　　1、十分な尿量を保つ：この病気では、軽鎖蛋白尿、高粘性血症、高カルシウム血症、高尿酸血症が常によく見られます。これらは腎損傷を引き起こす主な原因です。十分な水分摂取を行い、十分な尿量を保つことで、軽鎖蛋白、尿酸、カルシウム塩類の排泄を促進し、腎小管や集合管内の管型形成を防ぎます。軽度の脱水がある場合にはさらに水分摂取を増やし、必要に応じて静脈補液を行います。化学療法や放射線療法の期間中及びその後も、より多くの水分摂取を推奨します。

　　2、尿酸腎病の予防と治療：高尿酸血症の際に服用し、特に化学療法を開始した数ヶ月以内に使用することが特に価値があります。尿をアルカリ化することで、尿酸や軽鎖蛋白が腎臓内に沈着したり、管型が形成されるのを減少させます。

　　3、高カルシウム血症の予防と治療：高カルシウム血症自体は腎損傷を引き起こすことがあります。軽鎖蛋白と同時に存在すると腎毒性が強化されます。血中カルシウムが急激に3.2mmol/L（13mg/dl）を超えた場合、高カルシウム血症危険症候群が発生する可能性があります。患者は急激な倦怠感、腹部の劇痛、嗜眠、痙攣、昏睡、そして心臓発作に至るまでの症状が現れます。したがって、血中カルシウムの迅速な正常化は非常に重要です。

　　生理食塩水を十分に補給することで、血容量の拡張とカルシウムの排出を促進できます。等張性食塩水（5～10L/d）を静脈内に迅速に注入し、同時に呋塞ミン（速尿）100～200mgを1時間ごとに注入します。これにより血清カルシウムを効果的に低下させることができます。ただし、この時期にはカリウムやマグネシウムが尿中から大量に排出されるため、低カリウム血症や低マグネシウム血症が発生しやすいです。これらの不足を補うために、等張性食塩水中にカリウム20～40mmol/Lおよびマグネシウム0.6～1.2mmol/Lを追加します。

　　オラルピルニソロン60～100mg/dを服用することで、腸からのカルシウムの吸収を低下させ、尿中カルシウムの排泄を増加させることができます。数日後には血清カルシウムが顕著に低下します。リン酸塩はさまざまな原因による高カルシウム血症に効果があり、常用量は0.1molリン酸塩混合液（リン酸二ナトリウム0.08molとリン酸二水素ナトリウム0.02molを含む）500mlの静脈点滴です。軽症ではリン酸塩を3～6g/d経口投与します。血リンが1.6mmol/L（5mg/dl）を超える場合には慎重に使用してください。

　　血清カルシウムが3.2mmol/Lを超えた場合、ミトマイシン（Mithramycin）25μg/kgの静脈注射が可能で、1日以内に血清カルシウムを正常に下げることができ、数日間維持できます；降钙素（Calcitonin）50～100MRC単位の静脈または筋肉注射、6時間ごとに1回、血清カルシウムを速やかに低下させることができますが、投薬を中止した後数時間で再び高カルシウム血症が発生します。さらに、インドメタシン（消炎痛）やアスピリンなどのプロスタグランジン合成酵素阻害剤も、さまざまな悪性腫瘍に并发する高カルシウム血症に常用されていますが、重篤な腎機能不全がある場合には使用を避けるべきです。

　　4、抗感染療法：MM患者はさまざまな感染症を発症しやすく、特に初回の化学療法の2ヶ月以内では、感染率が4倍に増加します。一般的な感染部位は呼吸器（肺炎）および泌尿器（腎孟炎）で、敗血症に進行しやすく死亡に至ることがあります。多価肺炎ワクチンおよび人間の血漿免疫グロブリンを予防措置として使用しても効果がありません。したがって、これらの患者に対しては、隠匿性の感染や早期の感染兆候を発見し、効果的な抗生物質を積極的に治療することを避ける必要があります。腎毒性抗生物質の使用を避ける必要があり、また抗生物質を用いた感染予防は効果がありません。

　　5、血液浄化療法：MM患者の半数以上が急性腎機能不全を発症し、一部の患者は難治性の高カルシウム血症（または危機）を併発することがあります。これらの合併症は透析療法を行うべきです。血液透析または腹膜透析のどちらでも患者を急速に危機から救出し、時間を確保して化学療法を行うことができます。腹膜透析は自由に遊離した軽鎖タンパク質を血液透析よりも効果的に除去することができますので、一部の学者は血液透析の前に腹膜透析を行うのが良いと考えています。しかし、腹膜透析は感染を併発しやすく、血液透析では心血管問題が多く、特に老年患者では特に多いです。また、MMが急性腎機能不全を併発する患者の血液には大量の単克隆Igおよびその断片（軽鎖タンパク質）が存在し、透析療法は軽鎖の一部しか除去することができません。したがって、患者の寿命を延ばすために、積極的な化学療法および透析の他に、血液交換療法も同時に行う必要があります。MMが不可逆性の腎不全を発症した患者が腎移植を行うことができるかどうかは、患者の選択が適切かどうかによって主に決まります。移植前の患者のMMの状態は完全に静止している必要があり、変化があれば移植された腎臓はすぐに腎機能不全を発症します。移植後の主な死亡原因は感染であり、多くの移植腎は腎機能を維持できますが、少数の移植腎では軽鎖タンパク質が沈着することがあります。