丙型肝炎ウイルス感染と糸球体腎炎

　　HCVと冷球蛋白血症の関連は1990年に最初に報告され、最近の研究では95％のII型冷球蛋白血症患者および50％のIII型冷球蛋白血症患者にHCV感染の証拠があります。これには、血清中に循環抗HCV抗体、冷沈殿物に多克隆IgG抗HCV抗体、血液および冷沈殿物にHCV-RNAが含まれることが含まれます。HCVに関連する冷球蛋白血症性MPGNは1994年に最初に報告され、冷球蛋白症性MPGN患者の肾組織切片に特異的なHCV抗原に対するモノクロン抗体を使用してHCV関連蛋白が検出されました。12例のHCV陽性の冷球蛋白血症性MPGN患者のうち、8例で糸球体毛髄壁および系膜部にHCV抗原沈着が検出され、8例のHCV陰性の冷球蛋白血症性MPGN患者ではHCV抗原が検出されませんでした。現在、HCVの冷球蛋白血症性MPGNはHCV免疫複合体介導によるとされています。HCV抗原抗体免疫複合体は皮下および系膜に沈着し、補体を活性化し、次に細胞増殖および炎症細胞浸潤が引き起こされます。しかし、HCV抗原が冷球蛋白に独立して糸球体損傷を媒介するかどうかはまだ明らかではありません。HCV感染性糸球体腎炎の分類は以下の通りです：

　　1、冷球蛋白血症性膜増殖性腎小球肾炎冷球蛋白血症は、血清中に4℃で可逆的に沈殿するγ-球蛋白であり、成分によって3型に分類されます：Ⅰ型冷球蛋白は多発性骨髄腫などの単克隆γ-球蛋白変異が原因で生じる単克隆免疫球蛋白です；Ⅱ型冷球蛋白は混合性冷球蛋白で、多克隆IgGおよびIgGFc断片に対する単克隆IgMから成り立っています。この中のIgMは関節リウマチ因子の活性があります；Ⅲ型冷球蛋白は混合性多克隆免疫球蛋白で、炎症や自己免疫疾患（系统性紅斑狼瘡など）などに多く見られます。約50％のⅡ型冷球蛋白血症患者が腎病を発症し、Ⅲ型冷球蛋白血症患者では少ないです。

　　2、非冷球蛋白血症性膜増殖性腎小球肾炎非冷球蛋白血症性MPGNの病理および臨床経過は冷球蛋白血症性MPGNに似ています。HCVが非冷球蛋白血症性MPGNの発症機序における役割については、まだ議論が続いています。

　　3、膜性腎炎一部のHCV患者の腎損傷はMNであり、患者の臨床症状は腎炎症候群で、血清補体は通常正常で、冷球蛋白および関節リウマチ因子は陰性です。患者の腎組織切片からもHCV関連蛋白が検出されています。

　　C型肝炎ウイルス感染と腎小球肾炎の合併症には腎機能不全、慢性肝炎、肝機能不全などがあります。

　　1、腎機能不全：多種の原因によって引き起こされ、腎小球が深刻に破壊され、体が代謝廃棄物の排泄や水電解質、酸塩基平衡の調節などで障害をきたす臨床症候群です。急性腎機能不全と慢性腎機能不全に分類されます。予後が悪く、生命を脅かす主な病気の1つです。腎機能不全は腎機能代償期、腎機能不全期、腎機能不全末期、尿毒症期の4期に分類されます。

　　2、慢性肝炎：急性B型肝炎、急性C型肝炎が長期にわたって治療が難しい場合があります。

　　1、C型肝炎の臨床症状：本症の潜伏期は2～26週で、平均7.4週です。血液製品によるC型肝炎の潜伏期は短く、一般的には7～33日で、平均19日です。臨床症状はB型肝炎よりも軽く、ほとんどが亜臨床型の黄疸型で、ALTが上昇し、長期にわたって安定せず、または反復して波動します。患者のALTおよび血清胆紅素の平均値は低く、黄疸の持続期間は短いですが、重症のケースもあり、B型肝炎と区別が難しい場合もあります。

　　C型肝炎ウイルス感染はB型肝炎ウイルス感染よりも慢性化しやすく、観察では40％～50％が慢性肝炎に進行し、25％が肝硬変に進行し、残りは自己限定性の経過です。急性C型肝炎が慢性化する場合、黄疸型が多くありません。ALTは長期にわたって安定せず、血清抗-HCVは持続的に高い滴度で陽性です。したがって、臨床的にALTおよび抗-HCVの変化を観察することが重要です。一般的にC型肝炎の臨床症状は軽いですが、重症肝炎の発症も見られます。HCVによる重症肝炎では、特に慢性B型肝炎とHCV感染を合併した患者が多いです。

　　2、HCV冷球蛋白血症性腎炎の表現冷球蛋白血症は系統性血管炎病变であり、HCV冷球蛋白血症性MPGN患者は多様な非特異的な临床表现を示すことがあり、例えば紫斑病、関節痛、周囲神経変性疾患、低補体血症などである。腎臓の表現としては、血尿、蛋白尿（多くは腎症候群の範囲内）、明らかな高血圧およびさまざまな程度の腎機能不全が含まれる。約25％の患者で腎症候群が最初の表現であり、軽度のアミノトランスフェラーゼ上昇が多く、一部の患者ではアミノトランスフェラーゼは正常であり、急性肝炎の既往歴がないこともある。

　　肝炎Cの血清学的検査は最近になって徐々に完璧になるが、肝炎Cと冷球蛋白血症性腎小球腎炎に関連しており、自己免疫性活動性肝炎以外にも、冷球蛋白と循環免疫複合体はさまざまな急性、慢性肝疾患で見られる。特に紫斑病、衰弱、関節痛、肝炎、腎炎、および血管炎は混合型冷球蛋白血症で見られるほか、肝炎C抗原血症も一般的である。混合型冷球蛋白血症では、腎損傷患者の血清肝炎CウイルスRNA（HCV-RNA）が陽性であり、抗-HCVAgが陽性であり、冷沈物が陽性である。冷沈物にはHCV-RNAの核心抗原とIgG抗HCV抗体が含まれるが、HCV-RNAは免疫沈着が腎小球に定位されていない。39歳の肝炎C抗体陽性の女性で、薬物過剰摂取歴がある者は、衰弱、紫斑病、関節痛、顔面および両下肢の浮腫を呈し、この患者は腎性蛋白尿、腎機能低下、混合型冷球蛋白血症を有しており、したがって、本症の临床表现は特異的ではない。

　　HCVは世界に不均衡に分布しており、南欧、中東、南アメリカおよび一部のアジア諸国の人々の抗-HCV陽性率が高い一方、西欧、北アメリカおよびオーストラリアの人々の抗-HCV陽性率が低い。推計によると、現在、全世界で少なくとも1億人のHCV保有者がおり、アメリカおよび西欧では年間約17万人、日本では35万人が新たに感染している。中国では1992年から1995年までの全国30省・市・自治区の調査結果によると、肝炎Cの流行率は3.2％で、その中で遼寧省が最も高く（5.1％）、上海が最も低い（0.9％）。高発症地域は15歳以上の年齢層に集中している。肝炎Cウイルス関連の腎炎の発病状況はHCVと一致するべきである。肝炎Cの感染源は患者と無症状のウイルス保有者であり、HCVを持ち合わせた全血および血液成分供給者の感染源の作用は特に重要である。HCVの感染経路は以下の主要な数点に分類される：

　　1、血液伝播HCVは主に血液や血液製品を通じて伝播します。輸血後のHCV感染率は中国では国外の報告と大きな差があり、血源、輸血量、HCV保有者の率などの要因に関連しています。HCVが血液製品を通じて伝播することもしばしば見られます。中国では、単独の血漿回収から赤血球を再輸血する過程で血液が交叉汚染され、HCVが伝播した事件や、アメリカから輸入されたⅧ因子が原因で丙型肝炎の大流行が発生したことがあります。

　　血液に頻繁に暴露される人々、例えば血友病患者、婦人科、外科医、手術者、胸部外科の体外循環患者、腎移植血液透析患者、腫瘍患者などが、大量の血液庫血や複数回の輸血をすることで丙型肝炎に感染しやすくなります。静脈麻薬使用者もHCV感染のリスクが高い集団です。雲南昆明の441名の薬物使用者に対する分析では、抗-HCV陽性率が60.54％でした。

　　2、性接触伝播丙型肝炎の性接触伝播についての意見は一貫していないものの、比較的倾向的な意見はHCVの性接触伝播を無視すべきではないとされています。

　　3、母婴伝播HCVの母婴伝播とその伝播率は常に議論されています。各報告の違いが大きく、HCVは非常に変異しやすいため、母婴HCVのシークエンスの同源性を分析することでHCVの母婴伝播を確定する助けになります。Hondaらは3対のHCVRNA陽性の母婴HCVのcDNAシークエンスを分析し、同源性が95.8％、97.7％、94.0％と、23名の対照者（非家族）の同一遺伝子断片の同源性を著しく上回りました。一般的には、HCVの母婴伝播率は低いとされています。

　　4、家庭内接触伝播血液伝播は丙型肝炎で最も効果的な伝播方法ですが、少なくとも15％から30％の散发性丙型肝炎患者は血液または腸外の暴露歴がありません。丙型肝炎患者の精液、唾液、陰道分泌物からHCVRNA陽性が見られ、性接触や日常生活の接触がHCVの伝播に寄与する可能性があるとされていますが、その確率は低いとされています。

　　1、尿検査では血尿や蛋白尿、管型尿が見られ、尿蛋白は主に白蛋白で、多くの場合は肾病综合征範囲内の蛋白尿です。急性黄疸型肝炎患者では、黄疸が現れる前に尿胆紅素や尿胆原が陽性になることがあります。

　　2、血液検査では白血球総数が正常またはやや低く、分類では中性球が減少し、リンパ球が相対的に増加します。腎機能不全がある場合、尿素窒素、クレアチニンが上昇し、補体血症が低下します。

　　3、急性肝炎の症状がある場合、以下の検査が行われます：

　　（1）血清胆紅素：黄疸期には血清胆紅素が日々上昇し、多くの場合1～2週間以内に最高値に達します。

　　（2）血清酵素測定：アルブミンアミノトランスフェラーゼ(ALT)は黄疸が現れる前に上昇し、病状の極期にピークに達します。急性肝炎では非常に高い酵素活性が観察され、回復期には血清胆红素が緩やかに低下するに従って減少します。慢性肝炎ではALTは繰り返し波動し、重症肝炎では胆紅素が急激に上昇するとALTが逆に低下し、「酵素黄疸分離」と呼ばれます。これは重症の兆候です。

　　アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)の約4/5が細胞のミトコンドリア(ASTm)に存在し、1/5が細胞内液(ASTs)に存在します。ミトコンドリアが損傷すると、血清ASTが顕著に上昇し、肝細胞の病変の重篤性を反映します。

　　急性病毒性肝炎の症例ではALT値がAST値を上回り、慢性病毒性肝炎の持続的な病変活動時にはALT/AST比が1に近づきます。肝硬変では、ASTの増加がALTよりも顕著です。

　　ALT、ASTは病毒性肝炎の活動期に増加するだけでなく、他の肝臓病（肝癌、毒物、薬物またはアルコール性肝損傷など）、胆道疾患、膵炎、心臓病変、心不全など、多くの病気で上昇することがあります。区別に注意が必要です。

　　血清乳酸脱氢酶(LDH)、胆碱脂アシルト名(ChE)、rガルクチルト名(rGT)などは急性および慢性肝損傷時には変化が見られますが、その感受性および変化の範囲はトランスアミノーゼに及ばないです。血清アルカリ性リン酸アシルト名(ALP)は肝内外の胆管閉塞、肝の占位性病変時には顕著に上昇します。rGTは胆汁停滞および肝細胞損傷時には増加し、ALPの上昇が肝胆疾患に関連しているかどうかを区別するために使用できます。過剰飲酒もrGTの増加を引き起こすことがあります。慢性肝炎では、胆道疾患を排除した後、rGTの増加は病変が活動していることを示します。肝不全時には、肝細胞のミクロソームが深刻に損傷し、rGTの合成が減少し、血中のrGTも低下します。

　　（3）タンパク質代謝機能試験：低タンパク質血症（A1b）は肝臓病の一重要な指標であり、低A1b血症と高球蛋白血症は肝硬変の特徴的な血清学的指標です。血清前A1bは半減期がわずか1.9日であるため、肝実質損傷時の変化がより敏感であり、下降幅は肝細胞損傷の程度と一致します。その変化機構はアルブミンに類似しています。

　　①甲胎蛋白(AFP)：急性病毒性肝炎、慢性肝炎および肝硬変（活動性）では一時的に低い中程度の増加が見られます。AFPの増加は肝細胞の再生活躍を示し、広範囲の肝細胞壊死のある患者では、予後が良い可能性があります。非常に高い血清AFP値が観察されると、肝細胞性肝がんの可能性が最も高いです。

　　②血アンモニア測定：重症肝炎の肝機能不全ではアンモニアが尿素に変換されず排泄されません。肝硬変の門一体側支循環が良好な患者でも血アンモニアが増加することがあります。アンモニア中毒は肝性昏睡の主な原因の1つですが、血アンモニアレベルと脳症の発生および重症度は必ずしも一致しません。

　　（4）プロトロンタイム（PT）および活性度（PTA）：肝疾患では関連する凝血因子の合成が減少し、PTが延長されることがあります。PTの延長は肝細胞の坏死と肝機能不全の程度を示し、関連する凝血因子の半減期が非常に短いため（例えば、Ⅶ（4～6時間）、Ⅹ（48～60時間）、Ⅱ（72～96時間））、肝機能不全の状況を迅速に反映することができます。重症肝炎のPTAは40％以下が多く、PTAが20％以下に低下すると、予後不良を予兆することがあります。PTの延長は、先天性凝血因子欠損者、拡散性血管内凝血時、ビタミンK欠乏者などの場合にも見られます。

　　（5）脂質代謝に関連する試験：重症肝炎では血清総コレステロール（TC）が顕著に低下し、TC

　　4、肝線維化の血清学的診断慢性肝疾患における細胞外マトリックス（ECM）の形成とマトリックスの分解のバランスが崩れ、ECMが過剰に沈着し線維化が形成されます。血清中のマトリックス成分、その分解物および代謝に関与する酵素を検出することで、肝線維化の血清学的標志物として用いることができます。

　　5、冷球蛋白血症性MPGN患者の病理は原发性Ⅰ型MPGNに類似していますが、より密集したマクロファージ浸潤が見られ、腎小球毛細血管腔内に透明血栓が見られ、電子顕微鏡下では指紋様の構造を持つ濃密沈着物が見られ、少数の患者では原发性Ⅲ型MPGNに類似する病理が見られ、肾生検では単核細胞浸潤および腎小球に大量の免疫複合体が沈着しています。

　　一、食事の原則

　　1、タンパク質の摂取は病状に応じて行います。腎機能不全や窒素血症がある場合、タンパク質の摂取を制限し、尿素窒素が60mg％を超えた場合、体重1キログラムあたり0.5グラムのタンパク質を摂取し、ミルクや卵など高生物学的価値のタンパク質を使用して、腎臓が窒素を排泄する負担を軽減します。重篤な腎機能不全や窒素血症がある場合、タンパク質の摂取をさらに減らし、非必須アミノ酸の摂取を減らすために、玄米淀粉、藕粉、麦淀粉などを使用して主食を置き換えます。上述の状況や病状が改善した場合、タンパク質の摂取量を徐々に増やすことができます。体重1キログラムあたり1グラムのタンパク質を供給することができます。

　　炭水化物や脂肪の摂取は、一般的に制限はありません。十分なエネルギー供給を確保する必要があります。

　　浮腫や高血圧の症状がある患者は、病状に応じて少塩、無塩または少ナトリウムの食品を摂取する必要があります。少塩とは、日々の塩の摂取量が3グラム未満であることを意味し、無塩とは食事に塩を加えず、塩分を含む食品も摂取しないことを意味します。少ナトリウム食とは、日々の食事に含まれるナトリウムの量が最高で1000ミリグラム未満であることを意味し、塩以外にナトリウムを多く含む（例えば、アルカリ）食品も制限されます。

　　4、有持续少尿伴高血钾的患者，要避免含钾量高的食品，如水果及各种果汁等。

　　5、保证富含维生素A、B族维生素、维生素C的食物供给，特别是新鲜蔬菜及水果应尽量多食。

　　此外，对于原发病肝炎，也要注意相关的饮食禁忌。

　　二、肝炎患者饮食禁忌

　　1、忌辛辣辛辣食品易引起消化道生湿化热，湿热夹杂，肝胆气机失调，消化功能减弱。故应避免食用辛辣之品。

　　2、忌吸烟烟中含有多种有毒物质，能损害肝功能，抑制肝细胞再生和修复，因此肝病患者必须戒烟。

　　3、忌饮酒酒精的90％要在肝脏内代谢，酒精可以使肝细胞的正常酶系统受到干扰破坏，所以直接损害肝细胞，使肝细胞坏死。患有急性或慢性活动期肝炎的病人，即使少量饮酒，也会使病情反复或发生变化。

　　4、忌食加工食品少吃罐装或瓶装的饮料、食品。这是由于罐装、瓶装的饮料、食品中往往加入防腐剂，对肝脏或多或少都有毒性。

　　5、忌滥用激素和抗生素“是药三分毒”，任何药物对肝肾都有损害，肝病患者一定要在医生的正确指导下，合理用药。

　　6、忌乱用补品膳食平衡是保持身体健康的基本条件，如滋补不当，脏腑功能失调，打破平衡，会影响健康。

　　7、忌高铜饮食肝功能不全时不能很好地调节体内铜的平衡，而铜易于在肝脏内积聚。研究表明，肝病患者的肝脏内铜的储存量是正常人的5-10倍，患胆汁性肝硬化患者的肝脏内铜的含量要比正常人高60-80倍。医学专家指出，肝脏内存铜过多，可导致肝细胞坏死，同时，体内铜过多，可引起肾功能不全。故肝病病人应少吃海蜇、乌贼、虾、螺类等含铜多的食品。

　　1、一般治疗HCV肾损害的治疗与其他表现为蛋白尿性肾小球疾患的治疗相似，包括低盐饮食、适量优质蛋白饮食；有高血压时应积极控制高血压及高胆固醇血症，应予硝苯地平(nifedipine，心痛定)0.25～0.5mg/(kg？次)，3～4次/d次；必要时应予血管紧张素转化酶抑制剂或血管紧张素受体拮抗剂减轻蛋白尿，可给ACEI类药物口服治疗，如卡托普利(captopril，巯甲丙脯酸)1～2mg/(kg？d)，2～3次/d。

　　2、HCV肝腎障害に対する特異的な抗ウイルス療法は、インターフェロンαおよびリバビリンの抗ウイルス療法です。

　　（1）多くの報告がインターフェロンα（IFN-α）がHCV肝腎障害に対する効果を確認しています。14例のHCVMPGN患者（冷球蛋白血症を伴う場合もなくとも）において、インターフェロンα（IFN-α）300万Uを皮下注射し、週3回投与し、6～12ヶ月間の治療で約50％の患者が血清HCVRNAが陰性化し、尿蛋白が60％低下しました。また、別の前向き研究では、HCV冷球蛋白血症性MPGN患者の60％がインターフェロンα（IFN-α）300万Uを皮下注射し、週3回投与し、6ヶ月間の治療でHCVRNAが陰性化し、冷球蛋白濃度が低下し、腎機能が改善しました。ただし、インターフェロンα（IFN-α）の治療を中止した後、多くの患者が病毒血症、冷球蛋白血症及び腎臓病の再発が見られました。通常用量のインターフェロンα（IFN-α）治療が不成功な患者に対して、より高い用量のインターフェロンα（IFN-α）治療が効果的である可能性があります。1例のHCVMPGN患者がインターフェロンα（IFN-α）300万Uを皮下注射し、週3回投与し、6ヶ月間で反応が見られなかったため、インターフェロンα（IFN-α）の用量を1000万Uに増やし、皮下注射、週2回投与し、さらに1000万Uを皮下注射、週3回投与し、6週間使用した後、HCVRNA及び冷球蛋白が陰性化し、腎臓病変が軽減しました。インターフェロンα（IFN-α）の治療期間を18ヶ月まで延長すると、HCV肝病变に対して有益であることが確認されています。肝組織の炎症活動度が低下し、ALTが持続的に正常なレベルに保たれますが、HCV肝腎障害に対する評価はまだ行われていません。インターフェロンα（IFN-α）の主な副作用はインフルエンザ様症状、不眠及び不快感で、一部のHCV感染者ではインターフェロンα（IFN-α）が腎臓病変を引き起こしたり悪化させることがあります。インターフェロンα（IFN-α）を使用する際には、特定の患者の腎損傷に対する注意が必要です。現在、HCV腎障害患者に対して、インターフェロンα（IFN-α）300万Uを皮下注射し、週3回投与し、少なくとも12ヶ月間の治療期間とされる標準治療法として認められています。18ヶ月間の治療プログラムも試行されています。急性重症HCV腎障害患者（急性腎機能不全、神経障害が発生した場合を含む）に対する治療では、循環中の冷球蛋白を除去し、新しい抗体の生成を阻止するために、血浆交換と免疫抑制療法を組み合わせた治療を最初に使用します。治療法は、血浆交換の置换量が每次3Lで、週3回、2～3週間の治療を行い、メトトレキサート0.5～1g/dを静脈注射し、3日間連続して使用し、その後通常用量の泼尼松を経口投与；シクロホスファミド2mg/kg、2～4ヶ月の治療を行います。泼尼松の用量が20mg/dまで減量した場合に、インターフェロンα（IFN-α）の抗ウイルス療法を開始することができます。

　　（2）リバビリン（トリアズノヌクレオチド、リボアジル、リバビリン）は抗ウイルスのヌクレオチド类似物で、インターフェロンα（IFN-α）と組み合わせてHCV感染を治療すると、単独のインターフェロンα（IFN-α）治療よりも良い血液ウイルス血症の持続的な緩和が得られます。推奨された治療法は、リバビリン1～1.2g/dを経口投与し、インターフェロンα（IFN-α）300万Uを皮下注射、週3回、6ヶ月間の治療です。しかし、リバビリンおよびインターフェロンα（IFN-α）の組み合わせ療法をHCV腎損傷に対して治療する研究はまだ見られていません。一例報告では、組み合わせ療法をHCV冷球蛋白血症性MPGNに対して有効であるとされています。HCV患者に対する組み合わせ療法の効果的なウイルス除去を考慮すると、多くのHCVMPGN患者が高いレベルのHCVRNAを有しているため、リバビリンとインターフェロンα（IFN-α）の組み合わせ療法は単独のインターフェロンα（IFN-α）治療よりもHCV腎損傷に対してより効果的であると予測できます。しかし、リバビリンは主に腎臓から排除されますが、Ccr

　　予後

　　HCV腎損傷患者は臨床経過が多様ですが、一般的には予後が良いです。患者が重症の蛋白尿、腎機能不全、高病毒血症および腎生検で重症の単核球浸潤および大量の糸球体免疫複合体沈着がある場合、腎病進行のリスクが高まることが示されています。