出血性膀胱炎

　　出血性膀胱炎の発生源は複雑で、主に前処置で使用される薬物、移植後のウイルス感染、GVHDの発生などと密接に関連しています。

　　一、薬物

　　1．環磷酰胺（シクロフォスファミド、Cy）：1995年にCogginsが初めてCyが無菌性出血性膀胱炎を引き起こした例を報告して以来、Cyと出血性膀胱炎の関連性が注目されています。臨床では、小剂量の長期使用または短期間の大剂量使用でも出血性膀胱炎を引き起こすことがあります。造血幹細胞移植の前処置療法では多くがCyを使用するため、Cyは造血幹細胞移植の早期出血性膀胱炎の主要な発病因子となります。Cyは体外では無活性であり、体内に入ると肝臓で代謝され、強力な烷化作用を持つリン酸アミン塩基を形成し、同時に副代謝物であるプロパン二酸（クロデイン）を生成します。プロパン二酸は膀胱粘膜上皮と結合し、粘膜損傷を引き起こします。投与後4時間以内に膀胱上皮細胞は組織学的な変化を示し、損傷は36時間まで持続します。膀胱鏡検査では粘膜の充血や腫脹が見られ、さらに粘膜出血や上皮壊死および潰瘍形成が見られます。潰瘍の面積が大きい場合、膀胱からの大量の出血が引き起こされます。

　　2．马利兰(Myleran，Busulfan，Bu)：长期应用马利兰，可引起出血性膀胱炎。造血干细胞移植前用过马利兰，或是将马利兰应用于移植前的预处理，其出血性膀胱炎发病率高。用马利兰加Cy作预处理方案者，其出血性膀胱炎发病率高于不用马利兰者。

　　2．マリラン（Myleran、Busulfan、Bu）：マリランの長期使用は出血性膀胱炎を引き起こすことがあります。造血幹細胞移植前にマリランを使用したり、移植前の処置にマリランを使用すると、出血性膀胱炎の発症率が高くなります。マリランとCyを処置計画に組み合わせた場合、出血性膀胱炎の発症率はマリランを使用しない場合よりも高いです。

　　二、ウイルス感染

　　Cy48～72時間後の遅発性血尿は、患者のプロパンアルデヒドはほぼ排除され、CYの副作用では説明ができません。したがって、Cy以外の他の原因を考慮する必要があります。一般的には、移植後のウイルス感染が遅発性出血性膀胱炎の重要な発症要因の一つとされています。Anskarは報告しました、出血性膀胱炎患者の尿中のBKウイルスの量は出血性膀胱炎がない患者の105倍であり、出血性膀胱炎がない患者の尿中のBKウイルスは正常人と似ています。尿中のBKウイルスが陽性の患者の50％が出血性膀胱炎に進行し、尿中のBKウイルスが陰性の患者では出血性膀胱炎は見られません。出血性膀胱炎に関連するウイルスには、腺病毒Ⅱ型（AdV）、巨細胞ウイルス（CMV）、A型インフルエンザウイルスおよび単純ヘルペスウイルス（HSV）などがあります。発症機序は、初期の初期感染後、免疫機能が正常であるため、ウイルスは膀胱粘膜上皮細胞内に潜伏し、造血幹細胞移植中の強力な免疫抑制治療により潜伏ウイルスが活性化し、一定のレベルに達すると膀胱粘膜上皮細胞に損傷を引き起こし、ウイルス尿症や血尿が現れます。患者の免疫機能が徐々に回復し、免疫反応が強化されると、膀胱粘膜上皮細胞の損傷が悪化し、白血球浸潤、粘膜の剥離、潰瘍の出現が見られます。尿中のウイルスの検出には、次の方法が常用されます：①尿細胞学検査：顕微鏡下に毛玻璃状で核内に包涵体を持つ「罠細胞」が見られると、典型的な病毒性細胞病とされます；②電子顕微鏡検査：ウイルス粒子数が106／mLを超える場合、電子顕微鏡でウイルスを観察できますが、電子顕微鏡で細胞内のAdV包涵体を鑑定する際にはCMVと混同しやすいことに注意してください；③免疫組織化学検査：組織細胞の表面やその中のウイルス抗原を検出；④分子生物学的方法：点ハイブリッド、原位ハイブリッド、一般的なPCR、半定量ネストPCRおよび定量PCR検査など。

　　三、放射線損傷

　　盆腔局所照射は重篤な出血性膀胱炎を引き起こすことがあります。発症率は15％から20％に達し、Cvと併用すると34％に達します。病理学的な変化はまず膀胱粘膜の炎症の変化から始まり、次に毛細血管拡張、粘膜下出血、間質性繊維化、進行性小動脈炎が続き、最終的には膀胱壁の缺血性収縮、粘膜の糜爛、潰瘍または出血性壊死に至ります。

　　四、他の要因

      出血性膀胱炎はその臨床的表現に加えて、他の病気も引き起こすことがあります。出血性膀胱炎が多量に発生すると、二次性の赤血球減少が合併することがあります。一部の患者では、上行性感染が発生し、尿道炎、腎炎を引き起こすことがあります。

　　出血性膀胱炎の臨床的特徴：

　　1、血尿：患者の典型的な症状ですが、発病の程度は異なり、軽い場合には顕微鏡下血尿のみ、重い場合には肉眼血尿が見られ、血液の塊が尿から排出されることがあります。突然の大量の血尿が起こり、貧血を引き起こすことがあります。また、持続的な繰り返し血尿が見られることがあります。重症の場合、血塊が尿道を塞ぎ、排尿困難、尿溜留、腎孟水腫、尿素窒素が上昇し、腰部の痛み、下腹部の痛みが見られます。

　　2、尿道刺激症状：多くの患者が血尿と同時に尿意、頻尿、尿痛などの症状を伴います。

　　3、感染：血尿と同時に細菌感染が合併している場合、血尿の症状が悪化したり、全身性感染が増加することがあります。

　　4、膀胱鏡検査では膀胱粘膜の浮腫や充血、血管拡張、弥漫性の点状出血があり、粘膜の潰瘍が形成されることがあります。

　　5、他の：難治性の血尿患者では、粘膜の糜爛、潰瘍、壊死、膀胱子宮頸部の漏斗、症状が見られることがあります。

　　出血性膀胱炎の予防策：

　　一、水化と強制的利尿

　　出血性膀胱炎の予防策は主に薬剤性出血性膀胱炎に対して行われています。出血性膀胱炎は主にCyの代謝物であるアクリルアルデヒドが膀胱上皮細胞に直接毒性を及ぼすために発生するため、大量の補液を用いて希釈し、強制的に利尿することで出血性膀胱炎を予防できます。一般的には、Cyの使用前4時間から使用を中止した後24時間まで補液を開始し、一日の輸液量は2500〜3500mLに達し、全日を通じて均一に静脈滴注し、患者に毎時間一度尿を排せんと勧奨します。尿量は毎時間150〜200mLに維持されます。

　　二、Mesna（ナトリウム-2-メルカプトエタンスルホネート）の使用

　　近年では出血性膀胱炎を予防するために硫黄水素化合物であるMesnaが広く使用されています。その作用機序は、Mesnaが迅速に腎臓から膀胱に排出され、アクリルアルデヒドと特異的に結合して、無毒性の硫黄エーテル（thioether）複合物を形成することです。同時にMesnaは4-ヒドロキシシクロホスファミドの分解速度を低下させ、Cyの毒性を減少させます。Mesnaは組織透過性がなく、排泄が速く、半減期は1.5時間で、毒性が小さいため、組織に損傷を与えず、Cyの抗腫瘍作用に影響を与えず、移植後の病気の再発やGVHDに関与しません。出血性膀胱炎の優れた予防剤です。一般的には、MesnaがCy投与の24時間以内に使用されることが効果的とされています。使用方法は、CYを使用する際にMesnaを同時に投与し、投与後3時間、6時間、9時間ごとに再投与し、総用量はCyの120％から160％となります。Mesnaと高圧酸素（HBO）を併用することで、膀胱の完全な保護効果が得られ、出血性膀胱炎をより効果的に予防できると提案されています。

　　3、ウイルス感染の予防

　　現在のところ、BKウイルスやアデノウイルスに対する特効の抗ウイルス薬はありません。つまり、薬を使用してもウイルスを完全に除去することはできませんが、ウイルスの増殖を抑制することができます。例えば、アラビノシン10mg/(kg?d)（静脈点滴12時間）X5日でBKウイルスに対して効果があります。

　　4、他の

　　最近の研究では、一部の果物や野菜が膀胱をCy毒性作用から守る効果があることが示されています。Assreuyらは、大剂量（10mg/kg）のブドウ糖と甘露糖を用いた植物血球凝集素（glucose-mannosebindingplantlectins）で、マウスのCy化学療法による出血性膀胱炎を予防し、Mesnaと同様の予防効果を得ました。そのメカニズムは、植物血球凝集素が白血球や内皮細胞の表面の選択素糖鎖結合受容体と競合結合し、選択素とその受容体の結合を阻害することで、白血球と内皮細胞の相互作用を阻止し、白血球の浸潤や組織損傷を抑制することです。この動物実験は、植物血球凝集素を用いて出血性膀胱炎を予防する臨床応用の基礎を築きました。Okamuraらの研究も、Cy投与後1時間に膀胱にヒアルロン酸を注入することで出血性膀胱炎の発生を減少させることを確認しました。

　　烷化剤、白消安、アニリン、トナミン類、殺虫剤などの接触歴がある場合、血尿が軽度から重度までさまざまに現れる場合、本疾患の可能性を考慮し、膀胱鏡、B超検査を行い、多くの場合診断がつきます。

　　実験室検査：尿常规検査では潜血尿または肉眼血尿が見られます；貧血の場合、血液検査ではヘモグロビン値が低下します。

　　他の補助検査：B超、膀胱鏡検査：占位性病变を除外し、粘膜の浮腫や炎症が見られ、潰瘍や壊死部位が見られます。

　　出血性膀胱炎は主に感染が原因ですが、日常生活習慣も出血性膀胱炎の形成要因の一つであり、非常に重要です。例えば、長期間アルミ製の調理器具を使用したり、コーヒーや炭酸飲料、チョコレート、酒などの膀胱に有害な食物に依存したりすることで膀胱炎が引き起こされます。

　　出血性膀胱炎の治療中は、酒、唐辛子、鶏、魚、牛肉、エビ、海鮮の塩辛、調味料は塩、酢、調味料（他の調味料は使用しない）のみを使用することが禁じられています。患者が食事を制御しないと治療期間が延長される可能性があります。

　　普段の食事では以下のポイントに注意してください：

　　1、利尿性の食物、例えば西瓜、ブドウ、パイナップル、セロリ、梨などを多く摂取しましょう。

　　2、田螺、トウモロコシ、緑豆、葱白は、尿频、尿急、尿痛などの症状を軽減することができます。

　　3、十分な水分を取り、1日に少なくとも1500ミリリットル以上の排尿量を維持しましょう。

　　4、酢や唐辛子、原醋、酸味の果物などの刺激的な酸味の食物を避けましょう。

　　5、柑橘の摂取は避けましょう。柑橘はアルカリ尿を引き起こし、細菌の成長を促進するためです。

　　6、カフェインは膀胱頸を収縮させ膀胱に痙攣性の痛みを引き起こすため、コーヒーを少なく飲むべきです。

　　出血性膀胱炎の臨床症状は、基本的に漢方医学の「血淋」の範囲に一致しています。淋症は、腎、膀胱の気化が失われ、水道が不利になるため、小便が頻繁にでる、淋しさが続く、尿道が痛む、小腹部が拘縮し、腰腹部に痛みが引くなどの主な症状を持つ一種の病証です。中で、血と痛みが伴う症状が現れる場合は、血淋の一証に属します。治療法は以下の方法に従って治療されます。

　　体針

　　1．治法：实证では清熱通淋、涼血止血；虚証では滋陰清热、補虚生血。任脈の穴、足太陰脾経の穴を主に使用します。

　　2．处方．

　　(1)主穴：膀胱俞、中極、血海、三陰交。

　　(2)配穴：实证では少府、労宮に追加刺し、虚証では復溜、太溪に追加刺し、または足三里、気海に追加刺し。

　　3．操作方法

　　(1)主穴：通常の消毒後、直径0.30～0.35mmの毫針を選び、血海を0.9±0.1寸直刺し、膀胱俞を0.9±0.1寸直刺し、三陰交を0.8±0.2寸直刺し、中極を0.8±0.2寸直刺します（排尿後に針治療を行い、妊娠中の女性は針治療を避けます）。

　　(2)配穴：通常の消毒後、少府を0.2～0.3寸直刺し、労宮を0.4±0.1寸直刺し；復溜を0.9±0.1寸直刺し、太溪を0.6±0.2寸直刺し；足三里を1.0±0.4寸直刺し、気海を1.0±0.2寸直刺します。

　　毎日1回の治療を行い、それぞれの治療で針を20～30分留置し、留置中に針を2～3回行います。主穴は全て回転平補平泻法を使用し、回転範囲は2～3周、回転頻度は1秒に2～4回の往復、それぞれの行針は5～10秒です。他の配穴は实证では下痢、虚証では補充します。

　　4．方義：淋症は膀胱の気機が不利であるため、膀胱俞、中極を取り膀胱の気機を利便させるために選びます。三陰交、血海は湿热を清利し、涼血止血します。

　　耳針

　　1．処方：膀胱、腎、交感、枕、副腎。

　　2．操作方法：強刺激、それぞれ2～4穴を取り、針を20～30分留置し、毎日1回。

　　漢方薬として導赤散、八正散などの方薬を調整することができます。