原発性アルドステロン症

　　原発性アルドステロン症の原因はまだ十分に明らかではありません。病因病理変化および生化学的特徴に基づいて、原発性アルドステロン症には5つのタイプがあります：

　　1、副腎アルドステロン腫瘍

　　副腎皮質球状帯に発生し、アルドステロンを分泌する良性腫瘍、つまり典型的なConn症候群です。原発性アルドステロン症の主な原因であり、臨床で最も多く見られるタイプで、65％～80％を占めます。単一の腺腫が最も多く、左側が右側よりも多いです；両側または多発性腺腫は10％に過ぎません；個々の患者では、一侧が腺腫で另一側が増生することがあります。腫瘍の直径は1～2cmで、平均1.8cmです。重量は3～6gが多く、10gを超えるのは稀です。腫瘍は円形または卵形で、嚢が完璧で周囲の組織と明確な境界があります。断面は金色で、腺腫は大きな透明細胞から成り立っています。この細胞は正常な束状帯細胞よりも2～3倍大きいです。顕微鏡下では、副腎皮質球状帯細胞、網状帯または致密細胞、および大小の異なる「雑合細胞」が見られます。「雑合細胞」は球状帯と束状帯細胞の特徴を示し、一部の腺腫細胞は球状帯細胞の浸潤性増生を同時に示すことがあります。電子顕微鏡下では、腫瘍細胞のミトコンドリアの嵐が小判状で、球状帯細胞の特徴を示しています。アルドステロン腫瘍の原因は不明で、患者の血清アルドステロン濃度は血清ACTHの昼夜リズムと並行しており、血清リニジン濃度の変化には明らかな反応は見られません。この型の患者は、他のタイプの原発性アルドステロン症よりも生化学的異常および臨床症状が明確で典型的です。

　　2、特発性アルドステロン増多症

　　特発性アドレナリン症候群、または特発性腎上腺皮質増生と呼ばれるもので、成人の原発性アドレナリン症候群の10％から30％、そして子供の原発性アドレナリン症候群の先頭に位置しています。近年、発病率は増加傾向にあります。病理学的な変化は、両側の腎上腺の球状帯の細胞増生であり、拡散性または局所性です。増生した皮質には微結節や大結節が見られます。増生した腎上腺は大きく、厚みや重さが増加し、表面に大結節が生じると金色の結節が隆起します。小さいものは亜麻仁ほど、大きいものは大豆ほどで、これらの結節は被膜を持ちません。これは病理学的には腫瘍と本質的な違いです。顕微鏡下では脂質を充填した細胞が見られ、正常な束状帯細胞に似ています。結節は通常散在分布ですが、群れをなすこともあります。特発性アドレナリン症候群の原因はまだ明らかではありません。特発性アドレナリン症候群は組織学的に腎上腺が刺激されている表現を持ち、アルドステロン合成酵素遺伝子には変異はありませんが、その遺伝子の発現は増加し、酵素活性も増加しています。一部の学者は、特発性アドレナリン症候群の発病者の球状帯がATⅡに対して過剰に敏感であると考え、ACEI剤を使用するとアルドステロン分泌が減少すると述べています。他の学者は、特発性アドレナリン症候群の発病機構について仮説を提案しています：中枢神経系の一部のセロトニン能神経細胞の活性が異常に高くなり、視床がアルドステロン刺激因子（aldosteronestimulatingfactor、ASF）、β-エンドルフィン（β-endorphin、β-END）、およびα-メラノサイト刺激ホルモン（α-melanocytestimulatinghormone、α-MSH）を過剰に分泌し、腎上腺皮質の球状帯が増生し、大量のアルドステロンを分泌します。研究では、セロトニン拮抗薬のセファジンがこのタイプの患者の血中のアルドステロンレベルを顕著に低下させることを発見し、セロトニン活性が強化され、本症の発病に関連している可能性があると示しています。しかし、先述の前アドレナリン性黒色素促皮質激素原（pro-opiomelanocortin、POMC）産物が特発性アドレナリン症候群患者の血循環において球状帯細胞機能を刺激する濃度に達している証拠はまだありません。特発性アドレナリン症候群患者の生化学的異常や临床症状はAPA患者よりも明らかにありません。特に血中のアルドステロン濃度とACTHの昼夜リズムは並行しません。

　　3、糖質コルチコイド可抑制性アルドステロン増多症

　　地塞米松可抑制性醛固酮增多症（dexamethasonesuppressiblehyperaldosteronism，DSH）の別名でもあります。1966年にSutherlandDJAらが初めて報告して以来、1990年までに国外の文献で50例以上が報告されており、中国でも個別の症例や家系の報告があります。これは特殊なタイプの原醛症で、全体の約1％を占めます。多くの場合、青少年期に発症し、家族性または散在性です。家族性の場合は、常染色体優性遺伝であります。腎上腺は大・小の結節性増生を示し、その血液中のアルドステロン濃度はACTHの昼夜リズムと並行しています。この病気の特徴は、外源性ACTHがアルドステロンの分泌を継続的に刺激し、低用量のデキサメトサロンはアルドステロンの過剰分泌を抑制し、患者の血圧、血中カリウム濃度、リナーゼ活性を正常に戻すことができます。分子生物学の機構の研究では、アルドステロン合成酵素をコードする遺伝子と11β-ヒドロキシ化酵素をコードする遺伝子が非等価交換を起こし、新しい嵌合遺伝子が生成されています。嵌合遺伝子の5'端はACTHによって調節される11β-ヒドロキシ化酵素のシークエンスであり、3'端はアルドステロン合成酵素のコードシークエンスです。嵌合遺伝子のトランスクリプトと翻訳された産物はアルドステロン合成酵素の活性を持ちますが、5'端にACTHによって調節されるシークエンスが含まれるため、アルドステロンの合成と分泌はACTHによって調節され、主に束帯で発現します。外源性コルチコステロイドを使用する場合、下垂体ACTHの分泌がフィードバック抑制されるため、嵌合遺伝子の発現レベルが低下し、アルドステロンの分泌も低下します。したがって、患者に外源性デキサメトサロンを投与することで、病気の制御が十分に可能となります。

　　4、原発性副腎皮質増生

　　原発性アルドステロン症の1％を占めます。Katerらは1982年にAPAとIHAの間に位置する4例の症例を発見しました。病理学的にはIHAに似ており、一侧または両側の副腎球状帯増生が見られますが、生化学的な変化はAPAに似ています。この症例はスピロノラクトン治療に良好な反応を示し、副腎の一侧または次全切除によりアルドステロン過剰分泌の症状と生化学的異常が改善されます。

　　5、アルドステロン生成腺癌

　　これは副腎皮質腺癌（adrenalcorticalcarcinoma）の一種であり、原発性アルドステロン症の1％～2％を占めます。どの年齢層でも見られますが、30～50歳が最も多いです。

　　原発性アルドステロン症の患者は、リニジン分泌が抑制されるため、比較的良性の高血圧を合併することがあります。長期間にわたる高血圧は心、脳、腎に損傷を引き起こすことがあります。長期間の低カリウム血症も心臓に影響を与え、重症の場合心室細動を引き起こすことがあります。報告によると、58例の原発性アルドステロン症の患者のうち、34％が心血管の合併症を有し、15.5％が脳卒中を発症しました。そのうち、6.9％が脳梗塞、8.6％が脳出血です。高心病を合併した患者は9.4％、尿毒症は1.9％、脳卒中は13.2％（脳梗塞は5.79％、脳出血は9.4％）です。

　　どんな原因やタイプの原発性アルドステロン症でも、その症状はアルドステロンが過剰に分泌されることに起因しています。以下では、この病気の一般的な症状について詳しく説明します：

　　1、高血圧

　　原発性アルドステロン症は最も一般的な初期症状であり、原发性高血圧に非常に似た症状を示します。頭痛、めまい、倦怠感、耳鳴り、弱視などの症状が内科の診療所で見られます。低カリウム血症よりも2～7年前に現れることがあります。多くの患者は緩やかに進行する良性の高血圧過程を示し、軽～中度の高血圧（150～170/90～109mmHg）を呈します。病気の進行とともに、多くの患者は血圧の下がりが悪化し、頭痛を伴います。一部の患者では収縮压が120～150mmHgに達することがあります。少数の患者では悪性の進行を示します。重症患者では210/130mmHgに達し、降圧薬には効果がありません。眼底の変化は高血圧の程度と平行していない場合もありますが、心、脳、腎などの臓器に損傷を引き起こすことがあります。例えば、左心室肥大、狭心症、左心機能不全、冠動脈瘤、大動脈解離；一過性脳缺血発作や脳卒中、網膜出血；腎機能不全などです。

　　原発性アルドステロン症の患者は、水とナトリウムの貯留と血容量の増加により血圧が上昇しますが、「脱逸」現象の発生により、多くの原発性アルドステロン症の患者では高血圧は良性の経過を呈し、浮腫を伴いません。APA型の患者では夜間の血圧が「 spoon-shaped 」に低下し、日中と夜のリズムがまだ存在するようです。GRA型の患者は母系の高血圧の既往歴が多いです。

　　2、低血钾

　　高血圧の症例で自発性低血钾が伴い、原因不明の尿中カリウムの異常増加がある場合、まず原発性アルドステロン症の診断を考慮すべきです。病気の初期では血中のカリウムは正常または正常低限に持続し、低血钾の症状は临床上は見られませんが、病気の進行とともに、血中のカリウムは持続的に低下し、80％～90％の患者が自発性低血钾を呈し、APA型の患者では特に顕著であり、IHAやデセミソン可抑制型の原発性アルドステロン症の患者では明らかでない場合もあります。一部の患者は血中のカリウムは正常であり、4.0mmol/Lを超えることは稀ですが、高ナトリウム食事や利尿剤を含む降圧薬を服用した後、低血钾の発症を引き起こすことがあります。

　　原発性アルドステロン症は、副腎皮質が過剰にアルドステロンを分泌し、高血圧と低血钾血症を引き起こす疾患であり、原因はほとんどが一侧の副腎腫瘍であり、少数が両側の副腎皮質増生、時には副腎癌です。

　　1、屋外で長時間停留したり、汗をかきすぎることは避け、失水を防ぐために、飲料補給の際には適切な塩分補給に注意してください。

　　2、心血管疾患の患者は医師の指示のもとで薬を使用し、薬の量や組み合わせを自分で変更することはできません。平時には血液電解質の再検査に注意してください。

　　3、時々心悸や息切れ、四肢の無力感、痙攣や不整脈が発生した場合は、できるだけ早く家族の同伴のもとに病院へ行って診察を受けるべきです。

　　4、心血管疾患の患者は多くが高齢であり、長期にわたって低塩低脂の食事が必要です。したがって、食事ではカリウムを多く含む食物、例えば精肉、緑色野菜、バナナ、豆製品など、多く摂取する必要があります。

　　原発性アルドステロン症は、副腎皮質が異常な分泌を行う疾患であり、一般的には以下の検査が必要です：

　　1、一般的な検査

　　（1）低血钾の大多数の患者は血中のカリウムが正常以下であり、多くの場合2～3mmol/Lであり、1mmol/L以下もあり、低血钾は持続的なものです。

　　（2）高血ナトリウムは軽微に増加する。

　　（3）アルカローシアでは細胞内のpHが低下し、細胞外のpHが上昇し、血液のpHと炭酸二酸塩結合力は正常高値または軽微に上昇する。

　　（4）尿钾高と低血钾は相対的ではなく、低血钾の状況下でも毎日の尿中排泄量は25mmolを超える。消化器系からの失血による低血钾血症の場合、尿中のカリウムは24時間で15mmol以下である。

　　（5）尿比重及び尿渗透圧の低下：腎臓の濃縮機能が低下し、夜尿が750ml以上になります。

　　2、血中アデノシン酸（PAC）、肾素活性（PRA）の測定及び横卧位、立位試験

　　北京協和病院での血中アデノシン酸、肾素活性の測定方法は、普食条件下で夜間に過夜し、次の朝8時に空腹で横卧位で採血し、速尿40mgを筋注してから、立位で2時間活動し、午前10時に立位で採血し、放射免疫分析法で血中アデノシン酸、肾素活性の濃度を測定します。血中アデノシン酸の正常値は横卧位で58.2～376.7pmol/L、立位で91.4～972.3pmol/Lであり、血中肾素活性の正常値は横卧位で0.2～1.9ng/（ml・h）、立位で1.5～6.9ng/（ml・h）です。原発性アデノシン酸症の患者は横卧位での血中アデノシン酸レベルが上昇し、肾素活性が抑制され、運動や利尿剤の刺激を受けて立位での肾素活性が顕著に上昇しません。

　　原発性アデノシン酸症と原発性高血圧の患者の血中アデノシン酸レベルには重複があり、多くの学者が血中アデノシン酸と肾素活性の比（PAC/PRA）を使用して原発性アデノシン酸症と原発性高血圧を区別することを提唱しています。PAC（ng/dl）/PRA（ng/ml・h）が25以上の場合、原発性アデノシン酸症の可能性が高いとされ、PAC/PRAが50以上の場合、原発性アデノシン酸症が確定されます。

　　3、尿アデノシン酸レベルの測定

　　正常な人では普食条件下での尿アデノシン酸排出量は9.4～35.2nmol/24hであり、原発性アデノシン酸症の患者では顕著に上昇します。

　　4、生理食塩水滴注試験

　　患者は横卧位で、0.9％の生理食塩水を静脈滴注し、300～500ml/hの速度で4時間続けます。正常な人や原発性高血圧患者は、生理食塩水を滴注した4時間後、血中アデノシン酸レベルが277pmol/L（10ng/dl）以下に抑制されますが、原発性アデノシン酸症、特に副腎皮質アデノシン酸腫患者は、血中アデノシン酸レベルが277pmol/L（10ng/dl）以上であり、抑制されません。しかし、副腎皮質球状帯増生患者では、偽陰性反応が見られ、アデノシン酸の分泌が抑制されます。ただし、血圧が高い及び年齢が高い、心機能不全の患者にはこの試験を行わないことが重要です。

　　5、カトプリル（カプトプリン）試験

　　正常な人や原発性高血圧患者は、カトプリルを服用した後、血中アデノシン酸レベルが416pmol/L（15ng/dl）以下に抑制されますが、原発性アデノシン酸症の患者の血中アデノシン酸レベルは抑制されません。

　　6、アンギオテンシン转化酵素阻害薬試験（アンギオテンシン）

　　アデノシン酸増多症の患者は、一般的に薬を服用してから1週間以内に血中カリウムが上昇し、血中ナトリウムが低下し、尿中カリウムが減少し、症状が改善します。2～3週間続けて服用することで、多くの患者の血圧が低下し、血中カリウムがほぼ正常に戻り、アルカローシスが改善します。この試験はアデノシン酸分泌が増加しているかどうかを区別するためだけのものであり、アデノシン酸増多が原発性であるか二次性であるかを区別することはできません。

　　7、ナトリウム負荷テスト

　　低ナトリウムテストでは原発性アルドステロン症患者の尿中カリウム排出量が顕著に減少し、低血カリウムおよび高血圧が軽減されます。尿ナトリウムは急速に減少し、摂取量とバランスが取られ、リニジン活性は抑制されています；高ナトリウムテストでは正常人や高血圧患者の血中カリウムは明らかに変化しませんが、原発性アルドステロン症患者の血中カリウムは3.5mmol/L以下に低下し、症状および生化学的な変化が悪化し、血清アルドステロンは正常を上回ります。

　　8、血清18-ヒドロキシコルチコール（18-OH-B）の測定

　　副腎皮質アルドステロン分泌腫瘍患者の血清18-OH-B（アルドステロンの前駆体）レベルは顕著に高くなり、多くは2.7mmol/L（100ng/dl）を超えますが、特発性アルドステロン症や原発性高血圧患者ではこのレベルを下回ります。

　　患者にとって、合理的な食事は病気の回復の鍵となります。したがって、原発性アルドステロン症の患者は以下の食事原則に注意すべきです：

　　1、通常のカリウム、ナトリウムの固定食を摂取し、2週間以上（3～5週間）します。

　　2、カリウム、ナトリウムの固定食を適応した2～3日後、第3～4日には24時間尿を検査してカリウム、ナトリウムを測定し、同時に血中カリウム、血中ナトリウムおよび炭酸二酸化炭素結合力を測定します。

　　3、まず患者の具体的な状況に基づいて、1日の主要食糧の摂取量を設定し、主要食糧が提供するK+、Na+量を「食物成分表」で計算し、検査食が定めるK+、Na+の総量から主要食糧が提供するK+、Na+を差し引いて、残りのK+、Na+mg量は副食および塩（NaCl）から補充します。

　　4、副食を計画する際には、「食物成分表」に基づき、当時市場で供給があり、その患者が好む食品を選択してください（一般的にはK+、Na+の両方とも低い食品が最適です）。まずK+の必要量を確保し、適量のNaCl（1gNaCl=393mgNa+）を調味料として使用して、Na+の総需要量を補足します。

　　原発性アルドステロン症の治療は原因に依存します。APAは早期の手術療法が必要であり、術後の多くの患者は治癒できます。PAHの一方または次全切除術も効果的ですが、術後の一部の患者では症状が再発し、したがって近年、薬物療法の傾向が増しています。APCが早期に発見され、変化が限局性で転移がない場合、生存率を高める手術が期待できます。IHAおよびGRAは薬物療法が適しています。臨床的にアデノーマまたは増生が難しい場合、手術検査が可能であり、同時に薬物療法が行われ、病気の進行や変化を観察し、最終診断に基づいて治療計画を決定します。

　　1、手術療法

　　手術がスムーズに進行するためには、事前準備が必要です。事前には電解質の乱れ、低血カリウム性アルカローシスを矯正し、重篤な不整脈が発生することを避ける必要があります。

　　2、薬物療法

　　IHA、GRAおよび手術療法の効果が悪い患者、または手術を希望しないまたは手術を耐えられないAPA患者には、薬物療法が使用できます。IHAの治療には以下の薬剤を選択できます：

　　（1）アルドステロン拮抗薬のアンフェタミンは原発性アルドステロン症治療の第一選択薬であり、腎小管細胞の質と核内の受容体に結合し、アルドステロンに対して競合的抑制を行い、カリウムを貯蔵しナトリウムを排出します。体内のアルドステロンが過剰である場合、アンフェタミンの効果が特に顕著ですが、アルドステロンの合成には影響を与えません。投与中はアルドステロンの含有量は変わりません。

　　（2）カルシウムチャネルブロッカーはアルドステロン分泌を抑制し、血管平滑筋の収縮を抑制し、血管抵抗を減少させ、同時に血圧を低下させることができます。

　　（3）血管紧张素変換酵素阻害剤はアルドステロン分泌を減少させ、カリウムのバランスを改善し、血圧を正常に下げることができます。臨床でよく使用されるのはカトプリル、エナプリル、シラプリル、ベナプリルなどで、具体的な用法は高血圧の治療と同様です。一般的な副作用には咳、皮膚疹、頭痛、消化器的不快感などがあります。本薬と保カリウム利尿薬を併用すると高血カリウム血症が引き起こされる可能性があるため、慎重に行う必要があります。

　　（4）アルドステロン合成を抑制する薬物のアミルルミテ（アミノディアベンゼン）は、コレステロールがプロゲステロンに変換されるのを阻害し、副腎皮質ホルモンの合成を抑制します。キトコンザールはイミダゾール派生体であり、大用量では細胞色素P450酵素を阻害し、副腎皮質の11β-ホスホリル化酵素とコレステロール連鎖裂解酵素の活性を干渉し、原発性アルドステロン症の患者のアルドステロンを顕著に減少させ、血中カリウムおよび血圧を正常に戻すことができます。しかし、副作用が大きいため、長期使用については観察が必要です。

　　（5）下垂体因子阻害剤のセコンドンはセラトニン阻害剤であり、下垂体POMC派生体の生成を抑制し、患者のアルドステロンレベルを顕著に低下させ、増殖型原発性アルドステロン症の治療に使用されます。しかし、血中カリウム、血圧および長期効果についてはまだ観察が必要です。一部の著者はアルドステロン刺激因子（ASF）製剤やオピオイド受容体拮抗剤をIHAの治療に試用しています。

　　（6）糖質コルチコステロイドデキサメタソンはGRA患者に対して効果的です。適切な用量で長期服用可能です。必要に応じて通常の降圧薬を追加することができます。投与後、血圧、血中カリウム、レニン、アルドステロンが正常に戻り、患者が長期的に正常な状態を維持することができます。投与中は定期的に血液電解質を測定し、血中カリウムの変化や薬物の副作用に注意する必要があります。

　　（7）多くのAPC患者が診断された時、腫瘍細胞は広範囲に転移しているため、大用量のシスプラチン治療を考慮することができます。