小児丙型ウイルス性肝炎

　　一、発病原因

　　丙型肝炎ウイルス（hepatitis C virus、HCV）は黄病毒科に属し、単一の正鎖RNAのゲノムを持ち、被膜と核殻があります。主に5つの亜型があり、その分布は地域性があります。中国ではⅡ型とⅢ型が主です。HCVは細胞培養で増殖が難しく、チンパンジーが現在唯一の理想的なモデル動物です。100℃で10分間加熱、紫外線、20％の次塩素酸およびクロロフォルム処理でウイルスを無活性化できます。

　　二、発病機序

　　1、丙型肝炎（viral hepatitis C）の病原機構は完全には明確ではありません。現在、HCVが細胞変性を直接引き起こす作用があり、免疫学的な損傷を引き起こすとされています。特異的なCTLはHCVを除去する主な機構であり、同時に感染した肝細胞を直接または間接的に破壊する重要な原因です。Fas抗原を介した感染した肝細胞のアポトーシスも肝細胞壊死の機構に参加します。

　　2、肝臓の病理学的変化は脂肪変性が多く見られ、門脈区画でのリンパ球の集積、胆管の損傷または消失、肝細胞の壊死が軽いです。

　　1、胆道感染は重篤な肝炎と同時に発生したり、慢性丙肝炎の患者で見られることがあり、自覚症状は明確でなく、特に持続的な低熱や中程度の熱が見られ、黄疸が持続し、時折外周血の白血球が増加するが、局所の徴候は少ない。十二指腸の吸引、胆汁の検査および培養で診断が確定し、超音波検査で補助的に診断が行われる。

　　2、溶血急性肝炎は急速に溶血危象が発生し、病状が比較的重い。重度の貧血が伴う精神萎靡が見られ、黄疸が急速に悪化し、血清胆紅素が上昇し、特に間接胆紅素が主で、外周血の赤血球やヘモグロビンが低下し、網状赤血球が増加する。

　　3、再障害性貧血は重篤な肝炎や比較的重い急性黄疸型肝炎、黄疸やASTが持続的に低下しない場合、発症数週間後または回復期に貧血や血液画図および骨髄画の異常が見られ、通常重篤な感染症を合併している。特に血小板が進行的に低下することが早期の兆候になることが多い。肝炎と再障害性貧血の組み合わせは稀だが、一旦発症すると進行が速く、多くの患者が死亡する。慢性肝炎と再障害性貧血の組み合わせは軽く、進行が遅いことが多い。

　　4、腎炎を持つ小児の慢性丙肝やHBV保有者は、乙肝抗原関連の腎炎を発症することがある。

　　5、ビタミンA欠乏症は胆汁留滞があり、乳児は脂溶性ビタミンの吸収が障害され、ビタミンA欠乏の目の症状が見られることが多い。

　　潜伏期は2～26週で、平均8週間で、以下のような臨床型態と特徴が見られる：

　　一、急性丙型肝炎

　　発症は隠匿的で、症状は軽く、倦怠感や活動耐久力の低下、食欲不振、腹部不快感などが見られ、約25％の患者で黄疸が見られ、ほとんどが軽度で、肝臓は軽度から中度に大きくなり、脾腫は少ない。ALTは一相または多相で上昇することがあり、後者は肝損傷が深刻かつ慢性型に進行しやすいことを示唆する。病程は約3～6ヶ月またはそれ以上で、慢性化する傾向が明確で、40％～60％が慢性肝炎に移行する。

　　二、慢性丙型肝炎

　　分類は乙肝と同様であり、ウイルス血症は持続的または間欠的になることがあり、特に前者が多い。自然に治癒する可能性は非常に低く、一部の患者は肝炎肝硬変に進行することがある。

　　三、亜臨床型丙型肝炎

　　小児科の一般的な臨床型態であり、患者は肝炎の症状がなく、体检や他の病気の治療のために医療機関を訪れた際に肝炎の病状が発見されることが多い。さらに原因を追及することで診断が行われるが、関連する既往歴を尋ねると、一部の患者は急性期にまだいることに気づき、他の患者は既に慢性期に入っていることがある。

　　四、ウイルス保有状態

　　肝炎の症状はなく、定期的な訪問でも肝臓の大きさや質地の異常は見られず、ALTは上昇せず、肝生検は基本的に正常または軽い変化が見られる。

　　五、乳児のHCV感染の特徴

　　1、顕性感染：黄疸がよく見られ、特に年長児では脾腫が多い。

　　2、母子介護で感染：乳児は一時的なウイルス血症を呈示し、出生数ヶ月後にウイルス血症が消失し、抗HCVもそれに伴って陰性になることが多い。

　　六、HCVと他のウイルスの混合感染

　　1、HIVとの混合感染：母婴感染を経由して混合感染を受けた乳児に関する研究では、2つのウイルスが協力して病気を引き起こすことが示されています：HIV感染の進行が速く、HCVウイルス血症レベルが顕著に高くなります。

　　2、HBVとの混合感染：肝機能損傷を悪化させ、重症肝炎や肝細胞癌の発生リスクを増加させます。HCVの複製は通常優位です。

　　1、HCVの感染経路は主に血液経由です。献血者の中でHCV感染者は主要な感染源の1つです。したがって、献血者チームの管理を強化し、血細胞や血液成分の輸送プロセスの管理及び品質管理を強化し、交叉感染の感染源を排除します。献血者の選別を厳しく行い、抗HCVおよびALTのスクリーニングを徹底します。HCV診断試薬の品質管理を確立し、より敏感なHCV遺伝子診断法を開発し、スクリーニングの陽性率を向上させます。義務献血を強く推奨し、職業的な有償献血制度を廃止します。2.血液製品の管理を強化し、各生産単位は血液の厳選を行い、安全な血液製品を供給し、製品の認定を行い、生産単位の血液選別および製品品質の監督を強化します。血液および血液製品の使用指征を厳しく管理し、医療機関は厳守し、HCVの感染を減少させるために過度な使用に反対します。

　　3、一次性注射器および輸液器具の使用を推奨し、一次性注射および輸液器具の製造、販売段階での品質管理を強化します。手術器械、内視鏡および透析器械の消毒管理を強化し、HCV感染者に対して分室、分器械の手術、検査および透析を行い、交叉感染の機会を減少させます。

　　4、母子感染の予防対策を強化し、抗HCVおよびHCVRNAを妊娠中の婦人の定期検査の常规項目として位置付ける。抗HCVおよびHCVRNA陽性の妊娠中の婦人の産房のすべての機器は厳重な消毒を行い、新生児の損傷および母血の汚染を最小限に抑えます。

　　5、B型肝炎ワクチンの研究を強化しています。現在、HCVに対する積極的な免疫と受動的な免疫の予防措置はありません。B型肝炎ワクチンは積極的に開発されています。

　　病原学診断：

　　1、HCV：RNA（RT-PCR法）を血清または肝組織から採取し、定性または定量検査を行います。感染後1～2週間以内に血清中のウイルス遺伝子が検出可能であり、早期迅速な診断が可能です。抗ウイルス療法の効果を評価するための有効な指標です。

　　2、血清抗HCV（構造および非構造抗原に対する抗体を含む）：抗HCVIgGは通常検出されますが、陽性はHCVに感染しているまたは感染している可能性があります；そのIgM型抗体はIgGよりも前に、またはその後も出現し、半年以上続く場合は慢性肝炎に移行することが多いです。慢性型肝疾患の活動期には陽性が多く、HCV抗原の検査では血清、体液、肝組織内のHCV抗原を直接検出し、診断を行うことができます。免疫PCR法が確立されており、低レベルのHCV抗原を検出することができます。

　　3、腹部超音波検査を行い、肝臓、脾臓などの状態を確認します。

　　1、高タンパク質食事を提供する：病毒性肝炎に罹患した場合、肝臓は大きな損傷を受けるため、肝細胞の再生と修復を強化するために十分な量のタンパク質を補給する必要がある。したがって、一日あたり体重1キログラムあたり2～3グラムの高品質なタンパク質を摂取することが望ましい。

　　2、適量の脂肪を提供する：肝病児の急性期には胆汁分泌が減少し、食欲不振、嘔吐、油を嫌がるなどの消化器症状が見られる。子供は本来から消化能力が低く、脂肪は消化しにくいため、食事は脂肪の摂取を適切に制限する必要がある。一日の脂肪摂取量は50グラム前後が望ましい。

　　3、炭水化物の摂取量を適切に管理する：炭水化物は肝糖原を合成し、損傷した肝臓を保護する作用があるため、急性期には炭水化物の摂取を増やし、全日摂取カロリーの61％以上（約70グラム以上）を目安にすることが望ましい。急性期を過ぎたら通常の量に戻す。

　　4、カルシウム、錆、鉄などの微量元素を補給する必要がある：子供は成長発達期であり、カルシウム、錆、鉄などの必須ミネラル要素が必要である。子供が病毒性肝炎に罹患した場合、消化吸収能力が低いため、これらのミネラルの不足がよりやすい。したがって、食事からこれらのミネラルを豊富に摂取する必要がある。

　　5、少食多餐：一日に4～5回食事を取るのが望ましい。栄養素の計算に基づいて、以下のように簡略化できる：一日に米や麺などの主食275グラム、ミルク250グラム、副食品（卵、肉、鳥、魚など）150グラム、野菜300～350グラム、ごま油25グラム、塩3～5グラム、果物150～200グラムで十分である。

　　一、治療

　　1、急性丙型肝炎の胆汁留滞型肝炎の治療は、主に甲型肝炎と同様である。急性丙型肝炎は慢性化しやすいため、抗ウイルス療法を考慮する必要がある。

　　2、慢性丙型肝炎の総合治療の過程で、肝炎ウイルスの除去に特に注意を払う必要がある。子供時代の慢性丙型肝炎が効果的な抗ウイルス療法を受けられない場合、今後の人生で肝硬変や肝細胞癌に罹患し不幸になる可能性が高い。

　　（1）抗ウイルス療法：

　　①インターフェロンα：現在まだ理想的な肝炎ウイルスを完全に除去できる薬がない状況では、インターフェロンα（IFN-α）の使用は一部の慢性肝炎の症状を軽減し、場合によっては完治させることに成功している。他の感染症の治療と同様に、病原学療法の研究にますます注目が集まっている。インターフェロンαはウイルスの複製、肝内炎症、および繊維化プロセスに対して一定の抑制作用がある。使用方法は乙型肝炎に従う。

　　②丙型肝炎インターフェロン療法：HCVゲノムは非常に変異しやすく、HCVに感染した後も持続的な保護的な免疫を生成するのは難しい。急性丙型肝炎の自己限定性は約50％、HCV感染後の慢性化率は40％～60％に達する。文献では慢性活動性丙型肝炎について、組織に破片状壊死と橋接様壊死が見られ、平均50ヶ月後に約50％が肝硬変に進行する。丙型肝炎肝硬変後、最終的には約1％が肝細胞癌（HCC）に進行する。重症丙型肝炎の生存率は約46.2％であるため、抗ウイルス療法は必須である。

　　③アラニン：体内で三リン酸アラニンATPに変換し、DNAポリマーゼ及びヌクレオチドリダクション酵素を抑制し、ウイルス合成を抑制します。アラニンの用量は10～15mg/(kg・日)であり、静脈点滴を1回あたり8時間維持し、1～2ヶ月間一疗程です。

　　④リン酸アラニン：作用機序は上記と同じです。用量は、最初の5日間は10mg/(kg・日)、筋内注射または静脈点滴、第6～30日間は筋内注射5mg/(kg・日)です。リン酸アラニンと胸腺肽（胸腺素）を併用することで効果が向上します。

　　⑤アシクロビル：細胞内で三リン酸無環鸟嘌呤に変換し、ウイルスDNAポリマーゼを抑制します。アシクロビルの用量は15mg/(kg・日)であり、2回に分けて静脈点滴、1～2ヶ月間一疗程です。文献報告によると、慢性乙肝患者に対する治療後、HBV DNAの陰性化率は44.4％、DNAPの陰性化率は62.5％、抗-HBcIgMの陰性化率は80.0％、前S2抗原の陰性化率は30.0％、HBeAg/抗-HBeの血清学的変換率は40.0％でした。中国の華東地区で32の機関がアシクロビルを単独または他の薬物と併用して慢性乙肝を治療し、短期間の効果ではHBVの病毒複製マーカーの陰性化率が40％～60％でした。

　　⑥ポリイオシチン（PolyI：C）：インターフェロン誘導剤であり、低価格です。4～6mg/回、隔日筋内注射、3ヶ月間一疗程、2疗程まで使用可能です。また、10mg/日静脈点滴、3ヶ月間一疗程としても使用できます。この薬は一般的に副作用はなく、時には投与後に一時的な低熱が見られます。しかし、用量が1mg/kgを超えると副作用が明らかに増加します。

　　⑦膦甲酸钠：焦磷酸塩の類似物であり、広範囲の抗ウイルス薬です。巨細胞ウイルス、単純ヘルペスウイルス、EBウイルス、水痘・帯状疱疹ウイルスなどのDNAポリマーゼに対して抑制作用を有し、インフルエンザウイルスRNAポリマーゼ及びHIVのリバーストランスクリプトーゼに対しても抑制作用があります。近年、この薬はHBVのDNAポリマーゼに対する抑制作用も発見されました。中国の哈尔滨医科大学の研究結果によると、膦甲酸钠は慢性乙肝の治療におけるインターフェロンαと比較して短期間の効果に明らかな差は見られません。静脈点滴投与を1ヶ月間行った場合、HBeAgの陰性化率は42.86％、HBV DNAの陰性化率は53.33％でした。膦甲酸钠とインターフェロンαを併用し、前者は1ヶ月、後者は3ヶ月投与を行った場合、HBeAgの陰性化率は52.63％、HBV DNAの陰性化率は65.00％となり、膦甲酸钠またはインターフェロンα単独投与よりも著しく高い率でした。副作用はほとんどなく、少数の人に消化器系の反応が見られ、明らかな腎毒性は見られません。

　　（2）肝炎症候群に対する治療：

　　①複方甘草甜素（強力新、強力寧、甘利欣）：甘草酸とL-アミノ酢酸、リジンから合成されています。甘草酸はHBV感染の細胞がT細胞の過剰活性を抑制し、TNF誘導の細胞毒性作用を抑制し、Fas誘導の肝細胞損傷を阻止し、Th1/Th2をバランス良く保つことができます。臨床では症状の改善、ALT、GGT、胆紅素などの低下、肝炎症候群と繊維化の進行を一定程度抑制することができます。小児は1日40～60ml、10％葡萄糖液100mlに加えて静脈注射、疗程は1～3ヶ月が望ましいです。早すぎる中止は、肝炎症候群の緩和効果が得られません。

　　②リン酸リボース：肝細胞のATP合成を促進し、細胞機能を改善し、肝細胞内のK+、Na+の交換を促進し、肝細胞の浮腫を消退させ、胆小管の圧迫による胆汁留滞を減少させ、黄疸を消退させます。成人は1日5gの静脈注射、3～4週間が一疗程です。経口も可能で、1回2錠、1日3回です。

　　③グリタミン（リダクション型グリタミン、グーラディン）：活性SH鍵を含み、肝細胞内の多くの生化学反応に関与し、肝細胞膜を保護し、肝細胞内の酵素および胆汁酸の代謝を促進し、明らかな解毒作用があります。成人は600mg、1日1回、筋肉注射または静脈注射、1～2ヶ月が一疗程です。副作用は見られません。

　　④レシチン酸カルニチン（カルニチンレシチン酸塩）：カルニチンは脂肪酸のβ-酸化過程を促進し、肝細胞線粒体内の遊離脂肪酸の代謝を促進します。レシチン酸はDNA、RNAの生物合成における前駆体であり、肝細胞機能の回復を促進し、肝細胞の壊死を阻止します。韓国では肝炎の治療に15年間使用されています。使用法は4ml/日、静脈注射、1～2ヶ月が一疗程です。

　　⑤アデノシルメチオニン（シメタイ）：アデノシルメチオニンは、メチル供与体および生理的な硫基化合物の前駆体として体内の重要な生化学反応に関与します。肝細胞の解毒作用を促進し、肝細胞膜の流動性を調節し、肝内胆汁留滞を防止するのに役立ちます。黄疸型肝炎、胆汁留滞型肝炎に使用され、経口、筋肉注射または静脈注射ができます。成人は1000mg/日、小児は20～40mg/kgの静脈注射、1日1回、急性肝炎は2～4週間、慢性肝炎は4～6週間、苦黄注射剤よりも黄疸の退却と肝機能の回復に優れた効果があります。副作用は稀です。

　　⑥硫普罗宁（2-メチルシルプロピオン酸リジン、ケシライ）：硫基を含む薬物で、肝線粒体の構造を保護し、肝細胞の再生と活性酸素の除去を促進し、肝機能を改善します。3ヶ月間の経口投与が一疗程です。

　　（3）肝細胞繊維化の防止または軽減：確定的な効果がある薬剤はまだ不足しており、HBVが消除されず、炎症が緩和されない場合、抗繊維化薬剤だけで効果を期待することは難しいです。冬虫夏草の菌糸体や、活血化瘀薬（丹参など）が一定の効果を持つ可能性があります。

　　3、重症肝炎の治療原則は子供では稀です。重症肝炎は肝細胞の大規模な壊死により肝機能不全に陥ります。十分な生存肝細胞がある場合、肝機能不全を逆転させる可能性があります。これには治療を早急に開始し、肝細胞の継続的な破壊を中止し、臓器機能の監護と維持を強化し、肝細胞の再生と肝機能の回復を促す時間を確保することが必要です。重症病毒性肝炎の補助治療として肝細胞増殖促進因子（hepatocyte growth-promoting factors）を用いると、一定の効果が期待できます。成人での使用法は80～100mgの静脈点滴、1日1回、治療期間4～6週間です。また40mgの筋肉注射、1日2回も可能です。一部の患者では低熱や皮疹が見られ、他の副作用はありません。最近、人工肝支持システム（artificial liver support system、ALSS）を用いた重症肝炎の治療で顕著な効果が得られ、重症肝炎の死亡率を明らかに低下させました。ALSSの使用には、炭素濾過器、膜型血液成分分離器、胆汁酸吸着器などがあり、病状に応じて血液交換、血液濾過、血液透析、血液吸着などの方法を単独または併用で使用します。

　　（1）抗ウイルス治療ではインテーフリン（IFN-α）が第一選択であり、インテーフリン（IFN-α）とリバビリンを併用することも考慮されます。リバビリンの子供の経口推奨用量は10～15mg/(kg・日)であり、治療期間は6ヶ月以上です。

　　（2）現在、他の薬剤でインテーフリンより良い効果を得られるものはまだありません。子供の治療効果の報告は成人よりも明らかに少なく、子供の慢性C型肝炎にはインテーフリン（IFN-α2b）も使用されており、一般的には5万～10万U/(kg・回)で、週3回、4～6ヶ月間使用されます。治療反応の臨床標準は主に血清ALTで判断され、治療開始から1～4ヶ月間で約70％の患者がALTが正常に低下します。6ヶ月以内にALTが持続して正常である場合、完全反応とされ、6ヶ月後に治療が終了してもALTが不安定な患者が一部います。長期的に安定したのは25％に過ぎません。血清HCVRNAは、治療中の多くは低下または陰性化しますが、投薬を中止して6ヶ月後には60％以上の患者でHCVRNAが再出現し、ALTもそれに伴って上昇する場合やALTが持続して正常な場合もあります。インテーフリンはHCVの複製を抑制することで炎症を緩和するため、病毒を完全に除去する目的には遠く至っていません。したがって、C型肝炎の臨床抗ウイルス治療の目標は、現在では血清ALTが正常に戻ることしか求められず、多くの患者は最終的には再発します。急性C型肝炎の治療原則は甲型、乙型と同じで、インテーフリン治療を適用すべきかどうかについての意見は一致しておらず、急性C型肝炎では約40％が自然治癒するため、インテーフリンを用いた急性C型肝炎での慢性化を減少させるかどうかは、厳格な双盲無作為試験で証明される必要があります。

　　（3）新しい複合型インターフェロンα（CIFN）は、遺伝子重组技術によって生成された、166個のアミノ酸を含む天然ではありませんが新しいⅠ型（α型）インターフェロンです。そのアミノ酸配列は、既知の11種類の（α型）インターフェロン亜型の各ポイントで最も頻繁に見られるものです。分子構造の重组により、単位重量的蛋白質の生物学的活性が顕著に向上しました。体外研究では、その抗ウイルス作用が強いことが確認され、新しい世代のインターフェロン治療として乙型、丙型肝炎の開発方向として可能性があります。Jensenらは、CIFN9g群とIFN-α2b3MU群の慢性丙型肝炎治療を比較し、HCVRNA陰転率ではCIFN群（51％）がIFN-α2b群（31％）に優れており、ALT正常化率でもCIFN群（60％）がIFN-α2b群（7％）に優れています。中国の多施設研究では、15gのCIFNを用いた短期および長期の完全応答率が、IFN-α2a3MUの24週間の治療に優れています。4. 基因治療に関する問題分子生物学と遺伝子工学技術の発展と結びつき、特に過去十年間の遺伝子転送技術の更新により、遺伝子治療は急速に発展しました。肝炎ウイルスは天然の肝細胞寄生的な媒介体ですが、ウイルス粒子が体内で増殖する適切な方法がなく、肝炎ゲノムは遺伝子構造の変化に対して非常に敏感であるため、肝炎ウイルスを遺伝子転送载体として改造する作業は進展が遅れていますが、遺伝子治療の理想的な結果は最終的に達成されるでしょう。

　　2. 予後

　　慢性肝炎に移行する確率が高く、肝硬変や肝がんを引き起こす可能性があり、予後が悪いです。