胃の類癌腫瘍

　　(一)発病原因

　　Modlinは、胃の類癌が胃の全ての腫瘍の0.3％から0.54％に増加し、全ての類癌の2～6％に達したと統計しました。高胃泌素血症者の診断率はさらに顕著に増加し、これは長期的な抑酸薬（H2受容体拮抗剤やプロトンポンプ阻害剤など）の使用が低胃酸、高胃泌素血症を引き起こしている可能性があります。また、現代の診断技術の進歩がこの病気の診断率を向上させた可能性もあります。資料によれば、高胃泌素血症が4ヶ月以上続くと、腸嗜铬様細胞（ECL）の増殖を引き起こし、さらに胃粘膜の類癌を引き起こすことができます。

　　(二)発病機構

　　1. 胃泌素仮説人々は長い間、壁細胞が胃酸を分泌する調節が胃の幽門部G細胞が胃泌素を放出するに関連していると考えてきました。最初は胃泌素が壁細胞の胃酸分泌を直接引き起こすと考えられていましたが、今ではこのメカニズムには少なくとも胃の底のECL細胞も含まれていることが発見されました。胃の幽門部の胃泌素は様々なメカニズムを通じて血中に侵入し、それがECL細胞に組織アミンを放出させることで、その後壁細胞のH2受容体と結合し、プロトンポンプを活性化し、胃酸分泌を引き起こします。しかし、胃泌素はECL細胞に対しても栄養作用があり、ECL細胞の自己複製を促進し、ECL細胞の増殖を引き起こします。したがって、胃泌素はECL細胞の分泌だけでなく、栄養作用も持っています（図1）。胃の幽門部の酸は負のフィードバックで血中の胃泌素濃度を低下させることができます。胃の幽門部切除術は酸の移行を引き起こし、結果として高胃泌素血症を引き起こします。手術後8週でECL細胞の顕著な増殖が見られました。逆に、胃の幽門部切除術は低胃泌素血症を引き起こし、ECL細胞の数と体積を減少させます。壁細胞の酸分泌が減ると、血中の胃泌素レベルが反射的に上昇し、したがって胃酸分泌を抑制する薬は高胃泌素血症を引き起こし、ECL細胞を活性化し、ECL細胞の増殖を引き起こします。一旦薬物治療を中止すると、胃泌素レベルは正常に戻り、この作用は逆転されます。胃泌素仮説は、胃酸分泌の効果的な抑制が胃内の酸が胃の幽門部胃泌素細胞に対するフィードバック抑制を解除し、高胃泌素血症を引き起こし、その後ECL細胞を活性化し、最初にECL細胞の拡散性増殖を引き起こし、次に局所性増殖、微結節形成、最後に類癌形成を引き起こすと主張しています。

　　Hirthとその同僚は、ラットにH2受容体拮抗剤BL-6341水酸塩を2年間経口投与し、高胃泌素血症の形成が用量依存性であることを発見し、ECL細胞が拡散性増殖から局所性腺腫様増殖、類癌形成に至る変化を観察しました。さらに、彼らは毒性試験を通じて、薬自体に毒性作用がないことを証明し、その発癌作用が胃泌素を介したと考えました。BilchはH2受容体拮抗剤を含む飼料をラットに与え、ラットが最初に高胃泌素血症を発症し、その後解剖の結果、胃に類癌形成が確認されました。これらの動物実験は、高胃泌素血症と胃類癌の形成との関連を示しています。

　　近年の臨床研究の結果は、動物実験の結果の正確性を確認し、人間の胃類癌も高胃泌素血症が原因であることをさらに証明しました。1992年に日本の学者Toshihisaは日本の27例の多発性胃類癌について研究・分析を行い、A型萎縮性胃炎が胃底、胃体部に主な病変を持ち、壁細胞が深刻に破壊されているため、低酸または無酸が多く、長期的な無酸や低酸は高胃泌素血症を引き起こし、最終的には胃類癌の発生につながると指摘しました。Zollinger-Ellison症候群もまた高胃泌素血症の一種であり、胃類癌の発生リスクも高いです。MEN-Ⅰを伴う場合、10％～15％が最終的には類癌に進行し、MEN-Ⅰを伴わない場合の発病率は一般人口に類似しています。報告によると、胃底部切除後、このような患者の微小結節や類癌（ECL細胞の増殖）は消失しました。Borchは嗜銀細胞結節増生を伴う悪性貧血患者の血清胃泌素レベルがECL細胞増殖無しの患者よりも高く、類癌形成者の血清胃泌素レベルが最も高いと報告しました。現在までに、長期的な薬物投与によって引き起こされた高胃泌素血症が人間の胃類癌を引き起こす報告はありません。

　　2.他の証拠が多く胃泌素がECL細胞の類癌形成を促進する重要作用を果たすことを示しているにも関わらず、他の仮説も存在します。Axelsonはラットの研究で、門-腔分流が高胃泌素血症の欠如の状況下でもECL細胞の増殖を引き起こすことを発見しました。門-腔分流を受けたラットにオメプラゾールを投与すると、高胃泌素血症が引き起こされ、そのECL細胞の増殖はオメプラゾール単独投与よりも顕著でした。この結果は、胃泌素以外にもECL細胞の栄養因子が存在することを示しています。Berendtは3例の多中心性胃類癌について報告し、親銀反応が陽性で、血清素とP物質を分泌しています。この染色特性は小腸EC細胞と小腸類癌の典型的な表現であり、著者は腫瘍が小腸型化生の内分泌細胞から起源していると考え、増殖したECL細胞ではないと述べています。また、類癌自体が胃泌素放出因子や胃泌素を生成し、胃酸欠乏やZollinger-Ellison症候群による高胃泌素血症に依存していないとする学者もいます。Solciaは44例の胃底類癌を振り返り、類癌形成と幽門螺旋菌感染との関連が見られなかったと報告しました。

　　胃の類癌は5-ヒドロキシ色胺（5-HT）前駆体の5-ヒドロキシ色胺酸（5-HTP）、組織アミンおよび多くのペプチドホルモンを分泌しますが、胃の組織がドパミン脱炭酸酵素を欠いているため、5-HTなどの血管活性物質の合成に影響を与え、類癌症候群を持つ胃の類癌は少ないです。類癌症候群があれば、通常は変異性で、肝転移のある患者で多く見られ、下痢、顔の赤さなどの症状が現れます。

　　胃の類癌の症状は胃癌に似ており、一般的には特徴的ではありません。上腹部の痛みが最も一般的な症状で、次に吐血、黑色の便、体重減少、貧血、嘔気と嘔吐があります。胃の類癌の症状は多様で、他の消化器疾病、内分泌疾患、自己免疫疾患などと並んで起こることが多く、慢性萎縮性胃炎、消化性潰瘍、胃癌、甲状腺機能低下症、糖尿病、食道癌、前立腺癌、クローン病、脳血管動静脈奇形などと同時存在することがあります。Goughらが36例の胃の類癌の临床症状を回顾的分析し、その中で72％が貧血（悪性貧血が58％）、69％が腹痛、11％が類癌症候群がありました。併存症の中で、慢性萎縮性胃炎が67％、甲状腺機能低下が39％、糖尿病が19％、アディソン病が6％、副甲状腺機能亢進が6％であり、少数の患者は何の症状もなく、手術中や内視鏡検査時に偶然発見されることもあります。

　　Hakanらは胃の類癌を4種類に分類しました：

　　1.Ⅰ型：A型慢性胃炎型と併発するが、一般的なタイプで、約65％を占めています。腸胃の底部、胃体部の粘膜に主に腫瘍が発生し、A型慢性萎縮性胃炎や悪性貧血が胃の幽門部のG細胞増生を伴い高胃泌素血症を引き起こします。ほとんどの症例が直径1.0cm未満の多発性のポリープ様変化で、腫瘍の成長がゆっくりであり、リンパや血行の転移がほとんどなく、悪性度が低く、治療後5年生存率が95％以上です。

　　2.Ⅱ型：また散发性と呼ばれるが、現在の臨床報告で最も多いタイプで、約21％を占めています。腸胃の幽門部の小弯の粘膜に腫瘍が発生し、慢性萎縮性胃炎や高胃泌素血症が稀で、ほとんどの症例が直径2.0cm以上の単発の孤立性の結節で、尿中の組織アミン排出量が増加し、内分泌症状が明瞭で、進行期には多くの転移があり、その中でリンパ転移が55％～80％、血行転移が20％～30％、悪性度が高いです。

　　3.Ⅲ型：Ⅰ型Zollinger-Ellison症候群を伴う型で、染色体11q13位点上の欠失が可能性があります。胃底粘膜に多く発生し、慢性萎縮性胃炎は軽度です。高胃泌素血症が明確で、悪性度と予後はⅠ、Ⅱ型の間です。

　　4.Ⅳ型：胃内の他の稀な内分泌腫瘍と関連する型、例えばG細胞腫瘍、神経内分泌癌、内分泌・外分泌混合腫瘍など、癌組織には内分泌細胞が少ないものはこの型には含まれません。この型の腫瘍は悪性度が低く、進行が遅いですが、腫瘍組織が分泌するホルモンが引き起こす症状は明確です。中国の学者たちは、上記の分類のⅠ、Ⅱ型について基本的に同じ意見を持っていますが、他の型については一貫しない認識があります。中国の学者の中には胃類癌を3型に分類し、Zollinger-Ellison症候群や多発内分泌腺腫瘍Ⅰ型症候群を伴う胃類癌を第Ⅲ型に分類するものもありますが、どの分類観点を持つにしても、胃泌素血症を引き起こす胃類癌は良性や低度悪性の腫瘍とされ、多発的小腫瘍を呈することが一般的です。他の型の胃類癌は悪性度が高く、転移を伴い、リンパ節、肝臓、骨は一般的な転移部位です。

　　食物の多様性

　　食物の多様性に注意し、植物性食物を中心に、食事の2/3以上を占めるべきです。植物性食事は新鮮な野菜、果物、豆、全粒穀物などが含まれるべきです。

　　体重をコントロールする

　　体重過重や過軽を避け、成人後は体重増加を5kg以内に制限することが望ましいです。過重や過度の肥満は子宮内膜癌、腎癌、大腸癌のリスクを高めることがあります。

　　焦げた食物は食べないでください

　　焼き魚や焼き肉の際は肉汁が焦げないように注意してください。火で直接焼く魚や肉、燻製肉は時折のみにすることをお勧めします。より良いのは茹でたり、蒸したり、炒めたりすることです。

　　淀粉質の食物を多く摂取する

　　毎日600-800gのさまざまな穀物、豆、植物の根茎を摂取し、加工を最小限に抑えることが望ましいです。精製糖の摂取を制限する必要があります。食物中の淀粉は大腸癌や直腸癌を予防する効果があります。高繊維食事は大腸癌、直腸癌、乳癌、膵癌の発生を予防する可能性があります。

　　類癌患者の血清癌胚抗原（CEA）はほとんどの場合高値は見られません。したがって、CEAが正常な胃癌患者では類癌の可能性を考慮する必要があります。65％の患者で血清胃泌素値が上昇しており、血清胃泌素値が正常な患者では約66％の腫瘍が2.0cm以上です。これはこの類癌の悪性度が高いことを示唆しており、尿検査では大量の5-HTPが見つかり、同時に少量の5-ヒドロキシインドアセト酸（5-HIAA）も検出されます。これにより尿中の5-HTPと5-HIAAの比率が増加し、これは胃類癌の特徴的な尿検査所見となります。

　　1. X線検査

　　X線検査は粘膜下癌前病変の診断価値が低く、ポリープ状癌前病変の検出には効果的です。2cm以上のポリープ状癌前病変では、消化管バリウム造影で円形または卵形の充填欠損が見られ、時には影の中央に欠損があります。環状充填欠損が見られ、その边缘が整然と鋭利で周囲の境界が明確に区別される場合、中央部の欠損が比較的規則的である場合は、癌前病変の可能性を考慮します。Balthazarらは、これらのX線所見を孤立性壁内充填欠損型、多発性胃ポリープ型、大潰瘍型、ポリープ状腔内腫瘍型の4型にまとめました。

　　2.内視鏡検査

　　Nakamuraは、8例の胃の癌前病変の内視鏡所見の特徴について以下のように記述しました：ポリープ状の変化が見られ、胃底や胃体に多く見られます。突起はほとんど無茎で、個別に茎を持つものもあります。単発が多く、灰白色からピンク色に、表面は正常な粘膜に覆われており、滑らかな円形の粘膜下の腫瘍に不規則な凹陷性の赤斑や潰瘍があり、この場所での生検の陽性率が高く、胃の悪性癌前病変の内視鏡所見は胃癌と区別が難しいです。内視鏡と生検を組み合わせたものが癌前病変の診断に最も適しています。通常の生検で診断できない患者には、内視鏡下粘膜切除生検が用いられます。Giovanniniは、超音波内視鏡が手術前の粘膜下癌前病変の位置や周囲への浸潤状況を提供できると報告しました。

　　3.核素スキャン

　　核素スキャンは近年、臨床的な癌の定位診断に用いられており、B超やCTで見つからない微小病灶を検出することができます。その陽性率は80％から90％に達し、放射線標識の成長抑制ホルモン類似物は、腫瘍の位置や侵犯の深さを特定するのに役立ちます。

　　4.他の検査

　　B超、CT、磁気共鳴画像診断は、肝臓の原発癌または転移癌の診断に指導的意味があります。CTは原発胃の癌前病変をほとんど見つけることができませんが、リンパ節や肝臓の転移の有無を判断するのに役立ちます。B超ガイド下の肝穿刺や腹腔腫瘍穿刺生検は、診断を明確にするのに役立ちます。内視鏡B超や内視鏡内視鏡検査は、同時に腫瘍の大きさ、組織侵犯の深さ、リンパ節の転移の有無を診断することができます。

　　胃の癌前病変は胃部に発生するため、その発生は私たちの日常生活の食事と密接に関連しています。したがって、胃癌を効果的に予防するためには、日常生活の中で食事に注意を払い、口をきれいに保つことが重要です。疾病を予防するための食物を多く食べることができます。例えば、以下の5つの食物をよく食べることで、胃癌を効果的に予防できます。

　　大根：これは胃癌を予防するために最も推奨される食物であり、胃癌を予防する効果があると公認されています。流行病学調査によると、生の大根を食べる人々の胃癌の発症率は非常に低く、その理由は大根が胃の中の亜硝酸塩の量を顕著に減少させるため、亜硝酸アミン合成の可能性を減少させ、防癌効果を発揮するからです。

　　玉ねぎ：私たちの日常生活の食事でよく食べる玉ねぎは、胃の中の亜硝酸塩の量を大幅に減少させる効果があります。最も重要なのは、玉ねぎに含まれる栎皮素という物質が、天然の抗癌物質であることです。研究によると、玉ねぎをよく食べる人は、玉ねぎを食べない人や少なからず食べる人よりも、胃癌の発症率が25％低く、胃癌の致命率も30％低くなります。

　　菌類：主に冬菇、香菇、金针菇など、および木耳などが含まれています。これらの食物を長期間にわたって摂取することで、非常に良い抗癌効果があり、防癌効果もあります。例えば、冬菇に含まれる多糖体は非常に高い抗癌率を持っています。黑木耳、白木耳に含まれる多糖体も、抗癌効果のある有効物質です。菌類食物に豊富に含まれる繊維やカルシウムなどは、防癌効果があり、また人体の免疫機能を高める効果もあります。

　　トマト：トマトの中で最も多く含まれるのはトマトリコペンとカロテンで、これらはすべて抗酸化物質であり、特にトマトリコペンは体内の活性酸素を中和し、胃癌や消化器系癌に対する効果があります。

　　カリフラワー：カリフラワーの中で最も重要な防癌物質は微量元素のモリブデンで、その含有量も非常に豊富であり、発癌物質のニトロシアミドの合成を阻害し、抗癌防癌効果を発揮します。報告によると、カリフラワーには細胞活性を刺激する酵素であるアシドリチアミンが含まれており、癌細胞の形成を阻止することができます。カリフラワーを食べることで、食道癌、胃癌などに対する予防効果があります。

　　(一) 治療

　　胃類癌は境界性腫瘍に分類され、治療原則は胃癌と同じで、一旦診断が確定したら早期の外科的治療が推奨されます。術式の選択は、組織の分化度、単発或多発、腫瘍の大きさ、浸潤範囲、生物学行動によって行われます。一般的な方法には以下のようなものがあります：

　　1. 内視鏡下電気焼灼切除術Ⅰ型胃類癌の生物学行動はほぼ良性であり、進行することは稀で、時には自然に消失することがあります。したがって、慢性萎縮性胃炎を伴う多中心性微小（数ミリ程度）の類癌の場合、胃鏡検査を繰り返すだけで十分です。直径1.0～1.5cmのⅠ型胃類癌は内視鏡下電気焼灼切除術が可能です。直径1～2cmのものは低度悪性であり、組織学検査で胃壁の深層浸潤が見られない場合でも電気焼灼切除術が可能です。内視鏡下切除術は、MEN-ⅠまたはZESを合併していない場合でも、他の型の単発性胃類癌には1cm以下に限られます。術後の定期内視鏡監視は、再発を防ぐために重要です。

　　2. 胃底部切除術は高胃泌素血症を引き起こし、ECL細胞の増生と類癌の形成を引き起こすことがあります。胃底部切除術は高胃泌素血症を正常に戻し、腫瘍の進行リスクを低下させます。Hirschowitzは、悪性貧血、高胃泌素血症、多中心性胃類癌の3例の患者を報告しており、胃底部切除術後の血清胃泌素レベルはすべて正常に戻しました。術後の胃鏡検査と組織検査を12～18ヶ月にわたって行った結果、微小な類癌の病巣が見られ、21～30ヶ月の組織検査で類癌とECL細胞の増生が完全に消失しました。血浆胃泌素レベルが正常に戻しても、術後23ヶ月に至るまで胃底の多発性類癌は進行することがあります。したがって、胃底部切除術は早期の病変に対して適用され、大きな原発病変に節結腫が伴う場合には全胃切除術または胃次全切除術が行われるべきです。術後は定期的に胃鏡検査を続けることが重要です。

　　3.胃類癌局所切除術この手術は、病変径が2cm未満で被膜に侵犯していない、リンパ節転移がない場合に適用されます。腫瘍の边缘から2～3cm離れた場所で局所切除術を行います。

　　4.緩和的胃切除術胃悪性類癌が肝多発性転移を起こした場合でも、原発病巣を切除することができます。

　　5.胃癌根治術および全胃切除術は、腫瘍径が2cm以上、被膜に侵犯または地域リンパ節転移の低分化または非分化、または病変が弥漫性、多発性である場合に適用されます。胃泌素腫瘍と致命的な潰瘍が合併し、原発病巣が発見されない場合でも全胃切除術が可能です。

　　Christopherは胃類癌の診断治療モデルを提案し、病変が1cm未満で3～5個以下のⅠ型およびⅡ型胃類癌では、内視鏡下ポリープ切除術を行い、術後6ヶ月ごとに胃鏡検査を行い、再発があれば胃底部切除術または局所切除術を行います。病変が1cm以上で3～5個以上のⅠ型およびⅡ型胃類癌では、胃底部切除術または局所切除術を行い、術後6ヶ月ごとに胃鏡検査を行い、再発があれば全胃切除術を行います。Ⅲ型胃類癌は通常、局所リンパ節または肝臓に転移があり、胃癌根治術を行う必要があります。

　　手術中は肝臓を詳しく検査し、転移病巣の有無に注意する必要があります。肝臓の局所性転移の場合、状況に応じて転移病巣切除術、肝葉切除術または半肝切除術を行います。多発性病巣または巨大病巣が切除できない場合、肝動脈内注療法、皮下埋植療法ポンプ、肝固有動脈結扎または肝動脈塞栓、冷凍療法を試みることができます。これにより、患者の苦痛を軽減し、生存期間を延ばすことができます。手術前の成長抑止物質の使用は、類癌危象の発生を予防できます。

　　(二)予後

　　胃類癌は一般的に成長が遅く、診断後の生存期間が長く、胃類癌の総合的な5年生存率は約52％です。患者の予後は、病変の組織学的特徴、病理学的タイプ、遠隔転移の有無、外科手術切除範囲、症状の軽重度および患者の一般的状況に依存します。転移、非典型的な組織学的所見、粘液膜に侵犯し、腫瘍が2cm以上である場合は、予後不良の指標となります。病変が限局性の場合、5年生存率は約90％に達します。局所転移の場合、5年生存率は約23％です。遠隔転移、腫瘍が大きく、類癌症候群がある場合は予後不良で、多くの場合、2年以内に死亡します。種族、性別、年齢は生存率に明らかな影響を与えません。