先天性胆道閉塞

　　1. 病因

　　病因について明確な結論はまだ得られていません。初期には、この病気を先天性胆管発育異常と考え、胚芽期の第4～10週に胆管系の発育が停滞または乱れて関係しているとされていました。しかし、多くの流産や早産児の胆道系の解剖から胆道閉塞が見つかっていません。その代わりに、近年の研究ではこの病気を後天性形成とする証拠が多く見られます。一部の患者は出生時に正常な黄色い便があり、数週間後に灰白い便と黄疸が現れることがあります。これらの患者の胆道閉塞は出生後に発生したことを示しています。さらに、病理学的検査では、肝組織が炎症性の変化を示し、肝門と胆管の周囲に炎症細胞が浸潤し、肝小葉に微小な膿瘍や局所的な壊死が生じ、胆管の閉塞部に肉芽組織が形成されています。肝外胆道閉塞と新生児肝炎の比較病理学的研究では、両者の肝組織の変化は似ており、程度が異なるだけです。肝外胆道閉塞は胆管の血栓と炎症性の変化が主で、新生児肝炎は肝細胞の壊死が顕著です。したがって、現在では胆道閉塞が新生児肝炎の病理学的過程と類似する获得性疾患であると考えられています。出生後に見られる胆道閉塞は炎症過程の終末段階と結果であり、炎症によって胆管が繊維化し閉塞されます。炎症を引き起こす原因は主にウイルス感染で、乙肝ウイルス、巨細胞ウイルスなどが考えられます。風疹ウイルス、A型肝炎ウイルス、または水痘ウイルスも可能性があります。一部の学者は、膵胆管合流部の異常が胆道閉塞の先天性因子である可能性を提案しています。

　　この病気の原因は多岐にわたりますが、最終的には胆汁の排泄経路が閉塞され、阻塞性黄疸が発生します。最近の研究によると、肝内および肝外の胆道は異なる2つの源から発達しているため、胆道閉塞患者の胆嚢以下の管道が通じ、肝胆管以上の管腔が繊維化して閉塞されることが説明できます。

　　二、発病機序

　　この病気は胆道の阻塞、胆汁の停滞によって肝实质が損傷し、早期に肝が軽度に腫大し、数ヶ月で重症の胆汁性硬化症に進行します。肝は明らかに腫大し、堅牢になり、茶色緑色で、細粒状または結節状になります。断面からは網状の灰白色結合組織の増生が見られます。顕微鏡で見ると、肝小葉は増生した繊維組織の索によって分離変形し、大きさや形状が異なり、中央静脈は偏位または不鮮明で、肝細胞索は乱雑に並んでおり、肝血窦は拡張または狭くなります。肝細胞には胆汁が沈着し、均一な黄色で、細粒状または粗粒状になります。すべての症例で肝細胞の空洞状変性、肝細胞の腫れ、肝細胞の増生、クッパーフ細胞の動員が見られます。肝内型の病理学的変化は、生後2～3ヶ月で胆汁の停滞、硬化症として表現されます。生後5～6ヶ月には、多くの小葉間胆管が破壊消失し、小胆管が整然と並んでおらず、狭隘または閉塞で、新生胆管は明らかに減少し、肝門部では胆管はほとんど見られません。肝外型の胆管閉塞では、肝内胆管が開放されていますが、肝外部は一部または完全に閉塞されています。狭窄部位や範囲によって異なり、胆道閉塞の病理学的変化も異なります。閉塞された胆道は組織学的に炎症変化に一致し、少数の細胞浸潤を伴う結合組織が内面を覆い、肉芽組織の中には多くの円形細胞の浸潤と胆色素を摂取する組織細胞が見られます。胆管全体に内腔がある胆管総管では、上述の病理学的変化は見られません。組織学的構造は正常で、円筒形上皮で内被されています。学者の多くは、2/3以上の胆管閉塞の子供に巨大な肝細胞が見られ、新生児巨大細胞肝炎と類似しているため、この2つの病気には密接な関係があると考えられています。Hitchは肝組織構造の変化を8項目にまとめました：①肝小葉構造の変化；②肝細胞質の腫れ；③肝門部の炎症；④胆汁の停滞；⑤繊維化；⑥胆管の増生；⑦巨大細胞の変換；⑧外髄造血。後5項は胆管閉塞と新生児肝炎の差が顕著です。電子顕微鏡検査では、肝細胞内に多様な形態、大きさ、密度の異なる高電子密度物質（electrondensematerial、EDM）が見られ、Kupffer細胞の細胞質内にもEDMが見られます。一部の毛細胆管の近くでは、細胞膜の接続が破壊され、細胞間隙が局部的に不規則に拡大します。微毛は異常は見られません。胆道閉塞と比較して、新生児肝炎患者の肝組織内のEDMは少なく、毛細胆管の数は少なく、管径は少し小さく、破壊の現象は見られません。微毛は多く見られます。現在、学者たちは胆道閉塞の電子顕微鏡所見の解釈が一貫していないため、さらなる研究が必要です。

　　先天性胆道閉塞には多くの分類方法があります。胆管閉塞の病変範囲に応じて、現在一般的に用いられている分類法では以下の各型に分類されています。

　　1、肝内型は稀です。

　　2、肝外型はさらに3型に分けられ、各型はさらに数個の亜型に分かれます。以下の通りです。

　　Ⅰ型：胆管総閉塞、2つの亜型（図1）。

　　Ⅰa型：胆管総下端閉塞。

　　Ⅰb型：胆管総高位閉塞。

　　Ⅱ型：肝管閉塞、3つの亜型（図2）。

　　Ⅱa型：胆嚢から十二指腸への胆管が開放しているが、肝管は完全に欠損しているか繊維条状になっています。

　　Ⅱb型：肝外胆管完全閉塞。

　　Ⅱc型：肝管閉塞、胆管総欠如。

　　Ⅲ型：肝門部胆管閉塞、6つの亜型（図3）。

　　Ⅲa型：肝管拡張型。

　　Ⅲb型：微細肝管型。

　　Ⅲc型：胆湖状肝管型。

　　Ⅲd型：条状肝管型。

　　Ⅲe型：塊状結合組織肝管型。

　　Ⅲf型：肝管欠如型。

　　過去に「不可合致型」と言われていたものは、実際には肝門部の胆管にはさまざまな表現があります。時には約1mmの管径の胆管の枝が見られます；また、胆管の繊維結合組織の条が肝門部の結合組織の塊や肝内の肝繊維索と連結しています。組織学的にほぼ全ての症例で微細な開放的胆管が見られ、これは肝門部の十二指腸吻合の解剖学的基礎であり、治療不可能な患者に生存の希望をもたらします。

　　手術後の合併症は生命を脅かすことが多く、最も一般的なのは手術後の胆管炎で、発症率は50％に達し、時には100％に達します。発症の機序は最も可能性が高いのは上行性感染ですが、敗血症は稀です。発作時の肝組織培養では細菌の成長が少なく見られます。一部の学者は、これは肝門吻合の結果であると考え、肝門リンパの外流が阻害され、肝内胆管炎が発生しやすくなると述べています。不幸なことに、発作が重くなると肝臓の損傷が悪化し、胆汁性肝硬化の進行を加速させます。術後1年以内に比較的よく発生し、その後徐々に減少し、年間4～5回から2～3回に減少します。アミノ糖甐系抗生物質を10～14日投与し、発熱が退行し、胆汁の流れが回復します。通常、1年以内に予防的に抗生物質と利胆薬を併用します。もう一つの重要な合併症は、吻合部位の繊維組織の増生で、胆汁が停止し、胆汁の流通を再開する手術を再び行う可能性は25％です。さらに、肝内の繊維化が進行し、肝硬化に至ります。一部の症例では、門脈高圧、脾機能亢進、食道静脈瘤に進行することがあります。

　　1、進行性の黄疸で、結膜の黄染が最も早い徴候です。黄疸は生後すぐにまたは1ヶ月以内に現れることがあります。生理的な黄疸が退行した1～2週後も、徐々に退行すべきものですが、逆に進行性に悪化することがあります。黄疸が悪化するにつれて、便の色は通常の黄色から淡い黄色に、場合によっては白い陶器色から淡い黄色に変わります。これは血液中の胆色素濃度が高くなり、胆色素が腸壁を通じて腸腔に浸透して便を色づけるためです。尿の色も濃くなり、濃茶色に見えます。

　　2、最初の3ヶ月間は子供の栄養と成長に明らかな変化はありませんが、3ヶ月後には成長が遅れ、栄養が悪化し、精神が落ち込む、貧血が見られます。5～6ヶ月後には胆道閉鎖により脂肪の吸収が障害され、脂溶性ビタミンが不足し、全身状態が急速に悪化します。ビタミンAの不足は眼の乾燥、爪の変形、皮膚の乾燥と弾力不足を引き起こし、ビタミンDの不足はビタミンD欠乏症、痙攣を引き起こします。ビタミンKの不足は血清凝固酵素が減少し、皮下出血や鼻出血などの現象が見られます。上呼吸道感染や下痢との合併も多く見られます。

　　3、体格検査では腹部膨満、肝臓の腫大、表面が滑らかで堅い、縁が丸みを帯びています。晚期には肝内胆汁停滞、肝繊維化、胆汁性肝硬化が見られ、脾臓の腫大、腹壁静脈瘤、腹水などの門脈高圧症状が現れます。最終的には肝機能不全に至り、肝性脳症は本疾患の死亡原因としてよく見られます。胆道の再建手術ができなければ、一般的な生存期間は1年です。

　　4、胆道閉鎖の主な症状は持続的な黄疸、陶器色の便、濃茶色の尿、肝臓および脾臓の腫大です。晚期には胆汁性肝硬化、腹水、腹壁静脈瘤、重篤な凝固障害が見られます。個々の子供には、肝内で「血管拡張物質」が生成され、肺循環と体循環が短絡して開放され、紫斑と杵状指が現れることがあります。

　　5、胆管閉鎖の早期診断は非常に困難であり、使用される診断方法は多様で手段も異なります。これらは臨床および実験室検査を組み合わせて総合的に分析し、核素検査、胆道造影および肝臓穿刺生検を補助して、診断が難しい場合には早期手術探査を推奨します。

　　胆道閉塞に対する外科的治療を受けない場合、4歳までに生存するのは1％に過ぎません。しかし、手術を受けると大きな決意が必要で、乳児と家族にとって大きな影響を与えます。早期の発達遅延があり、1年生の間は繰り返し入院し、その後も再手術などの複雑な問題が発生します。

　　手術を受けると生存が延びることは確かで、報告では3年生存率が35～65％です。長期的生存の根拠は次の通りです：①生後10～12週までに手術；②肝門部に大きな胆管（>150μm）；③術後3ヶ月の血胆紅素濃度

　　長年、Kasai手術が胆道閉塞に対して第一期処置手順として用いられるとされていました。乳児が成長発達した後に、肝移植を行い、永遠の治癒を目指します。

　　現在の実験方法は多くありますが、特異性は低く、胆道閉塞時には血清の総胆紅素が増加し、1分間胆紅素の割合も相応に増加します。アルカリ性リン酸酵素の異常高値は診断に参考になる、γ-グリタミルトランスフェラーゼの最高値は300IU/Lを超え、持続的に高いレベルまたは急速に増加する状態を示します。5'-ヌクレオチドアシダーゼは胆管増生が顕著になるほどレベルが高くなり、測定値は25IU/Lを超えます。红细胞過酸化水素溶血試験法は複雑で、溶血が80％以上であれば陽性とされます。甲胎蛋白の最高値は40μg/mlを下回り、他の一般的な肝機能検査の結果は区別の意味がありません。

　　先天性胆道閉塞患者の食事は軽やかで消化しやすいものが主で、野菜や果物を多く食べ、食事のバランスを取ることを心がけ、栄養が十分であることを注意してください。患者は脂肪の多い食物を少なく取る必要があり、油脂や肉卵乳などがあります。低脂肪の食物、淡水魚、鶏肉などは適量食べることができます。

　　一、治療

　　胆道閉塞の唯一の治療方法は手術です。Kasaiが提案した胆道閉塞のタイプに従って、「吻合可能」または「治療可能型」と分けられます。このタイプには比較的正常または拡張した肝外胆道があり、胆道腸吻合術によって胆汁の引流を回復させることができます。効果は非常に良いです。もう一つのタイプは「吻合不可能」または「治療不可能型」となり、このタイプの胆道閉塞に対する治療には、肝門腸吻合（Kasai手術）または肝移植の二つの方法があります。1959年に日本のKasaiが初めて胆道閉塞に対して肝門空腸吻合術を行って以来、約40年間の臨床実践を通じて、一部の患者は長期的に生存することができました。その中には、生活の質が正常な子供に近い子供もいます。文献報告によると、胆道閉塞患者の肝門腸吻合術後の40％から50％が長期的に良い結果を得ており、胆汁の引流が効果的で、残りの50％から60％は通常、さまざまな後遺症が発生し、その多くは2歳以内に肝移植が必要です。現在、肝移植の技術の進歩と環孢菌素、エキノコサンなどの新しい免疫抑制薬の使用により、胆道閉塞が小児肝移植の主要な適応症となっています。

　　前述の通り、胆道閉塞の子供は進行性に硬化症を形成し、3ヶ月以上で逆転不可能になるため、診断後60日以内に手術を行う必要があります。胆道閉塞と婴肝症候群が識別できない場合でも、6～8週以内に剖腹探査を行うことができます。手術前の準備：新生児の肝機能は成熟しておらず、腸内には正常な細菌群が不足しており、腸内ビタミンKの合成が不足し、凝血因子が低く、自然出血傾向があります。術前にはビタミンKを補給し、同時にブドウ糖及びビタミンB、C、Dを補給します。貧血がある場合は、輸血を行い、血清蛋白が低い場合は血浆を与えます。術前には抗生物質を投与し、術中胆管造影の準備を行います。

　　1、Kasai手術法本術式は二つの基本部分から成り立っています：肝門部の解剖と肝門部の腸吻合胆道再建術。開腹後は、再診断を確認するために再度検査や術中胆管造影を行います。次に、胆嚢を分離し、胆嚢管から残存する肝管および胆管の繊維条索を分離し、肝門方向に分離します。繊維条索は、門静脈の分岐部で三角形的な繊維群に続きます。肝門部に向上して肝の葉を引き、門静脈の分岐部を下方向に引き下げ、肝門部の胆管繊維群を十分に露出させます。肝門部の分岐部に肝門部の繊維組織を慎重に解剖し、門静脈から繊維群に入る2～3本の小静脈を結び、繊維群を切除します。繊維群の厚みが肝实质の表面に達すると、黄色い胆汁が少しずつ流れる小さな開放的肝門胆管が見えるようになります。肝門部の腸吻合術の効果を決定する主な要因は、手術時の肝門部に残存する肝管があるかどうかです。肝門部の解剖の範囲とレベルも非常に重要で、肝門部の胆汁の排出に直接影響します。左門静脈の外側の静脈鎖を切断することで、門静脈を自由にし、繊維群の暴露と切除をより有利にします。肝門部の解剖操作は、手術拡大鏡を使用してより正確に繊維群を切除するために行われます。

　　胆管再建は、空腸を結腸後ろから上提して肝門に吻合する方法が多いです。一般的には、屈氏帯から約15～20cmのところで空腸を切断します。遠端の腸管を閉じ、橫结肠系膜の後ろから肝門部に持ち上げます。吻合口は腸系膜の対側の腸壁に位置し、長さ1～2cmで、肝門の繊維群の底の長さに適しています。上提された腸襻を約20cm残します。その後、空腸-空腸Y形吻合を行います。

　　逆流性上行性胆管炎を防止するため、Surugaは手術法を改良し、升枝を切断して空腸皮膚外瘜瘤を作り、胆汁を毎日回収し再注入します。Suruga手術の利点は、術後胆汁の排出量、色、胆汁中の胆紅素含量の検査、細菌培養などが簡単に行えることです。欠点は、術後管理が難しく、手術回数が増加し、腹膜粘连が深刻で、肝移植時の操作が難しくなることがあります。手術種類の示意图（図4）。

　　術後の治療には肝保護、利胆、胆管炎の予防が含まれる。利胆は非常に重要であり、デヒドロコラーゲン酸、デノプロステロン（プロスタグランディンE2）、高血糖素（インスリン）の筋肉注射の他に、中薬として茵桅黄の静脈点滴などを使用することができる。ステロイドは術後適切に使用され、抗生物質の使用は1ヶ月以上であることが望ましい。

　　2、再手術の問題Kasai術後の胆汁排出がなく、または少ない、または一時的に良好でその後中断する場合、再手術が必要かどうかについては意見が分かれる。ある人は再発する腹部手術は腹膜癒着を悪化させ、以降の肝移植手術や肝移植の予後に影響を与えるため、肝移植が広く実施されている国では、このような状況が肝移植の適応であると考えられている。

　　3、術後の合併症及び治療

　　（1）術後胆管炎：成人の胆道梗塞による胆管炎とは異なり、胆汁排出がある肝門空腸吻合術後の子供に限定される。胆道閉塞術後の胆管炎の特徴は黄疸が急速に悪化し、術前よりも深刻になるが、ほとんど梗塞性化膿性胆管炎は発生しない。さらに胆管炎は制御が難しく、術後胆管炎は予後に重要な影響を与え、Kasai術後最も頻繁で最も難しい合併症である。

　　胆管炎の主な原因は逆流と肝内胆管の発達異常である。升支造瘡がなければ、食物の逆流が発生し、それに伴う腸内細菌の上行性感染が引き起こされ、上行性胆管炎が発生する。升支造瘡は食物の逆流による胆管炎を予防できるが、造瘡口が外界と通じているため、胆管炎の発生条件が依然として存在する。

　　術後の胆管炎は発生時期によって早期胆管炎と晚期胆管炎に分類される。早期胆管炎は術後1ヶ月以内に発生し、この時点では胆管上皮は腸粘膜上皮と癒着していないため、炎症が発生すると元々開放していた胆管が容易に閉塞する。胆管炎が再発する子どもの場合、胆管炎が制御できないと肝機能不全や敗血症により死亡することが多い。晚期胆管炎は術後1ヶ月以降に発生し、子どもが再発する発熱や黄疸が最終的には肝硬変や肝機能不全に至る。持続的で逆行できない胆管炎は肝移植の適応である。

　　（2）肝線維化と門脈高圧症：文献では胆管炎を患った子どもの食道静脈拡張の発症率は胆管炎を患わない子どもの7倍であり、再発する胆管炎は重篤な肝臓損傷を引き起こし、末期には肝硬変や門脈高圧に進行することがある。研究によると、Kasia術は良い胆汁引流を得ることができるが、子どもの肝機能は進行的に低下し、特に青春期にその傾向が強い。胆道閉塞術後の子どもの肝線維化は手術効果に影響を与える重要な因子であり、そのため、血清前コラーゲンⅢペプチド、Ⅳ型コラーゲンおよび血漿内皮素の測定が肝線維化の程度を反映し観察するために提案されている。門脈高圧症の治療には内視鏡下食道静脈曲张注射硬化剤が用いられるが、予後が悪いため、根本的な治療法は肝移植術である。

　　（3）肝内胆管拡張：長期生存児の肝内胆管には嚢状拡張が見られ、発熱、黄疸、便の色が白くなるなどの症状が見られます。超音波検査で診断ができます。単一の孤立嚢腔は超音波下皮膚穿刺嚢腸置管引流や肝内嚢腸吻合術で治療できますが、多発性嚢状拡張は肝移植が必要です。

　　2. 預後

　　Kasai1989年報告では、生後60日以内に適切な手術方法で治療を行うと、術後効果は優良で、10年生存率は70％以上です。しかし、アメリカ小児科学会外科委員会の報告では25％、フランス大規模症例報告では24％でした。日本のOkzakiが最近報告した163例のグループでは、10年生存率は13％で、肝移植を受けた症例の生存率は29％に達しました。近年、肝移植技術と術後管理の進歩により、1歳以内の肝移植児も70％～80％の生存率を得ることができるようになり、肝移植は胆道閉塞の治療として有効な方法となりました。一部の研究者は肝移植を胆道閉塞の首选治療方法と提案していますが、他の研究者は肝移植をKasia術が失敗した場合の選択肢と考えます。現在、胆道閉塞の肝移植の標準、特に胆道閉塞術後の長期生存が思春期に達する子どもの肝移植標準は十分ではありません。さらに研究が必要です。InomataはKasai術前後の肝移植治療経験を総括し、胆道閉塞治療戦略を提案しました：Kasai術は胆道閉塞の治療として首选であり、失敗した場合に肝移植術を行う；晚期の診断を受け、肝硬変がある子どもについては、まず肝移植術を考慮すべきです。