Врожденная атрезия желчных путей

　　1. Причины возникновения

　　Причина еще не установлена, на ранней стадии считалось, что это заболевание связано с аномалией развития желчных протоков в период эмбрионального развития4～10С остановкой или аномалией развития системы окружающих желчных протоков. Однако, при анатомическом исследовании желчных путей у большого числа мертворожденных или早产енных не было обнаружено атрезии желчных путей, напротив, в последние годы есть больше доказательств того, что это заболевание формируется后天но. Некоторые дети рождаются с нормальным желтым калом, а через несколько недель у них появляется серовато-белый кал и желтуха, что также указывает на то, что у этих детей блокада желчных путей возникает после рождения. Кроме того, патологическое исследование показало, что ткань печени呈 воспалительные изменения, вокруг ворот печени и желчных протоков есть инфильтрация воспалительных клеток, в печеночных долей происходят микропузырьки или ограниченная некроз, в месте闭塞 желчных протоков формируется грануляционная ткань. Сравнительное патологическое исследование между внепеченочной атрезией желчных путей и новорожденным гепатитом показало, что изменения в тканях печени обоих заболеваний схожи, только степень различна. Внепеченочная атрезия желчных путей проявляется в основном билиарными тромбами и воспалительными изменениями, а при новорожденном гепатите более выражены изменения некроза гепатоцитов. Таким образом, теперь считают, что атрезия желчных путей может быть приобретенным заболеванием, подобным патологическому процессу при новорожденном гепатите. Атрезия желчных путей, наблюдаемая после рождения, является конечной стадией и результатом воспалительного процесса, воспаление разрушает желчные протоки, вызывая фиброз и закупорку. Причины воспаления в основном связаны с вирусной инфекцией, например, с вирусом гепатита В, цитомегаловирусом и т.д., также могут быть вирусом краснухи, вирусом гепатита А или герпесвирусом. Некоторые ученые считают, что аномалия слияния протока поджелудочной железы и желчных протоков также может быть конституциональным фактором развития атрезии желчных путей.

　　Причины этого заболевания разнообразны, но в конечном итоге результатом является блокада пути оттока желчи, что приводит к obstructive jaundice. Недавние исследования показали, что развитие внутрипеченочных и внепеченочных желчных путей происходит из двух источников, что объясняет, почему у пациентов с атрезией желчных путей ниже желчного пузыря могут быть проходимыми протоки, в то время как выше печеночных протоков происходит фиброз и атрезия.

　　二、发病机制

　　本病的发病是由于胆道阻塞，胆汁淤积，导致肝实质受损。早期肝可轻度肿大，数个月后即可发展为严重胆汁性肝硬化，肝脏明显肿大，质地变硬，表现为褐绿色，呈细颗粒状或结节状。切面可见网络状灰白色结缔组织增生。显微镜下，肝小叶被增生的纤维组织条索分隔变形，大小不等，形状不一，中央静脉偏位或不清，肝细胞索排列紊乱，肝血窦扩张或变窄。肝细胞有胆汁沉着，呈均匀黄染、细颗粒状或粗颗粒状。所有病例可见肝细胞空泡样变性、肝细胞肿胀、肝细胞增生和库普弗细胞动员象。肝内型病理改变在出生后2～3个月后可表现为胆汁滞留、肝硬化，出生5～6个月后，多数小叶间胆管破坏消失，小胆管排列不整齐，狭窄或闭锁，新生胆管明显减少，在汇管区域几乎见不到胆管。肝外型胆管闭锁的肝内胆管开放，而肝外部分或完全闭锁。由于梗阻的部位和范围不同，胆道闭锁的病理改变也有差异。闭锁的胆道在组织学上符合炎症改变，有少许细胞浸润的结缔组织组成其内面覆盖肉芽组织，在肉芽组织中可见到很多圆形细胞浸润和吞噬胆色素的组织细胞，而具有内腔的胆总管见不到上述病理改变，组织学结构正常，其内衬以圆柱形上皮。有学者发现2/3以上胆管闭锁的病儿出现巨肝细胞，与新生儿巨细胞肝炎相似，因此认为这两种疾病有密切的关系。Hitch根据肝组织结构的改变列出了8这些指标包括：①肝小叶结构变化；②肝细胞质肿胀；③汇管区炎症；④胆液淤滞；⑤纤维化；⑥胆管增生；⑦巨细胞转化；⑧髓外造血。之后5这些指标对于胆管闭锁和新生儿肝炎的差异是显著的。电镜检查可见：肝细胞内可见较多的形态各异、大小不一、密度不均的高电子密度物质（electrondensematerial，EDM），库普弗细胞质内亦可见有EDM。有些毛细胆管附近细胞膜连接破坏，使细胞间隙局限性不规则扩大。微绒毛未见异常。与胆道闭锁相比，新生儿肝炎患者肝组织内EDM较少，毛细胆管数量略少，管径稍小，未见破坏现象，微绒毛则较多。目前学者们对胆道闭锁电镜所见解析不一，有待进一步研究。

　　先天性胆道闭锁有多种分型方法，根据胆管闭锁的病变范围不同，目前常用的分型法将其分为以下各型。

　　1、肝内型少见。

　　2、肝外型又可分为3型，各型中再分为数个亚型，分别如下。

　　Ⅰ型：胆总管闭锁，2подтипов (рис.1)。

　　Ⅰa型：胆总管下端闭锁。

　　Ⅰb型：високое闭锁 общего желчного протока.

　　Ⅱ型：атresия желчных протоков,3подтипов (рис.2)。

　　Ⅱa型：открытие желчных протоков от желчного пузыря до двенадцатиперстной кишки, в то время как желчные протоки полностью отсутствуют или呈 фиброзные нити.

　　Ⅱb型：полное闭锁 внепеченочных желчных протоков.

　　Ⅱc型：атresия желчных протоков, отсутствие общего желчного протока.

　　Ⅲ型：атresия желчных протоков в области ворот печени,6подтипов (рис.3)。

　　Ⅲa型：расширение желчных протоков.

　　Ⅲb型：микроскопический желчный проток.

　　Ⅲc型：желчно-озерный желчный проток.

　　Ⅲd型：нитевидный желчный проток.

　　Ⅲe型：глыбчатый фиброзный желчный проток.

　　Ⅲf型：отсутствие желчных протоков.

　　Так называемые «не подлежащие анастомозу»其实在 воротах печени есть все kinds of проявления. Иногда можно увидеть около1мм口径的胆管分支； иногда фиброзные соединительные ткани струй сращены с конгломератами соединительной ткани в воротах печени и внутрипеченочными фиброзными струями. Гистологическое исследование показало, что почти все случаи имеют микроскопически открытые желчные протоки, что является анатомической основой для гепатопортального гастроэнтерального анастомоза,带来了生存的希望 для пациентов, у которых нет лечения.

　　послеоперационные осложнения часто угрожают жизни, наиболее распространенным является послеоперационный холангит, частота которого составляет50％， даже до100％. Ее патогенез, возможно, связан с上行ной инфекцией, но сепсис встречается редко. В период обострения的培养很少得到细菌 роста в тканях печени. Некоторые ученые считают, что это результат гепатопортальной анастомозы, который блокирует отток лимфы из ворот печени, что делает легко инфицироваться и развиваться внутрипеченочный холангит. К сожалению, каждая обострение усиливает повреждение печени, ускоряя прогрессирование желчно-печеночного цирроза. Через1лет более вероятно, затем постепенно уменьшается, каждый год4～5раз до2～3раз. Применение аминогликозидных антибиотиков10～14дней, можно сбить температуру, восстановить желчный отток, обычно в1в этом году профилактически использовали антибиотики и гепатопротекторы. Еще одним важным осложнением является гиперпролиферация соединительной ткани в месте анастомоза, результатом чего является остановка желчи, шанс на повторную операцию для восстановления оттока желчи.25％. Кроме того, прогрессирование внутрипеченочной фиброза приводит к циррозу печени, в некоторых случаях прогрессирует до портальной гипертензии, гиперфункции селезенки и варикозного расширения вен пищевода.

　　1прогрессирующая желтуха, желтизна склер, является одним из первых признаков, желтуха может появиться不久出生后 или1месяц также есть в физиологической желтухе, которая исчезает.1～2недели спустя, как и ожидалось, он должен был постепенно исчезать, но вместо этого стал прогрессировать, с нарастанием желтухи фекалии стали от нормального желтого до белой глины, иногда от белой глины они снова становились бледно-желтыми, это было связано с высокой концентрацией билирубина в крови, который проникает через стенки кишечника в просвет кишечника, придает фекалиям цвет, делает цвет мочи темным, как крепкий чай.

　　2В начале3месяц患儿营养发育, рост и вес не изменились明显.3Через месяц развитие замедлилось, питание было недостаточным, настроение было подавленным, анемия.5～6Через месяц из-за обструкции желчных путей, нарушения всасывания жиров, дефицита жирорастворимых витаминов, общее состояние быстро ухудшилось, дефицит витамина A вызвал сухость глаз, аномалии ногтей, сухую и безэластичную кожу; дефицит витамина D вызвал болезнь дефицита витамина D, судороги; дефицит витамина K привел к уменьшению уровня серумного фибриногена, появлению подкожных кровоизлияний и носовых кровотечений и другим явлениям; легко возникает инфекция верхних дыхательных путей и диарея.

　　3Осмотр показывает вздутый живот, увеличение печени, гладкую поверхность, твердую текстуру, закругленные края; в晚期 внутрибрюшное застоя желчи, фиброз печени, билиарный цирроз печени, может возникнуть увеличение селезенки, варикозное расширение вен брюшной стенки и асцит и другие симптомы портальной гипертензии, в конечном итогеleading к衰竭ению функции печени, энцефалopathy часто является прямой причиной смерти от этого заболевания, если не может быть выполнена операция по重建у желчных путей, в среднем срок жизни составляет1лет.

　　4Основные симптомы билиарной атрезии - стойкий желтуха, глинастый кал, мутный моча и увеличение печени и селезенки, в поздних стадиях может проявляться билиарной цирроз печени, асцит, варикозное расширение вен брюшной стенки и严重的 тромбоз, некоторые дети из-за образования в печени 'вазодилататорного вещества', открытие короткого пути между легочным и системным кровообращением, а это приводит к цианозу и деформации пальцев.

　　5ранняя диагностика билиарной атрезии по-прежнему очень сложна, используемые методы диагностики разнообразны, средства различны, все они требуют комплексного анализа в сочетании с клиническими и лабораторными исследованиями, с помощью радиологического исследования, гепатографии и биопсии печени, для тех, кто трудно диагностировать, рекомендуется ранняя операционная диагностика.

　　Билиарная атрезия не поддается хирургическому лечению, только1％ выживаемость до4лет. Но для операции также нужно сделать большое решение, что имеет глубокое влияние на ребенка и семью, задержка раннего развития,1лет нужно будет повторно hospitalized, и в будущем могут возникнуть более сложные проблемы, такие как повторная операция.

　　Операция, безусловно, продлит жизнь, сообщается3летняя выживаемость составляет35～65％.Основанием для долгосрочного выживания является:①после рождения10～12недели до операции;②в зоне ворот печени есть большой проток (>150μm)；③после операции3месяцев концентрация билирубина в крови

　　В течение многих лет считалось, что операция Kasai при билиарной атрезии может быть первой степенью обработки. После того, как ребенок растет и развивается, выполняется трансплантация печени, чтобы достичь постоянного излечения.

　　Существующие лабораторные методы разнообразны, но специфичность низка, при билиарной атрезии уровень общего билирубина в сыворотке крови повышается, пропорция билирубина в течение одной минуты также увеличивается, а аномально высокий уровень щелочной фосфатазы имеет значение для диагностики, Υ-峰值谷氨酰转移酶高于300IU/L,呈持续性高水平或迅速增高状态，5′Нуклеотидаза в более выраженном билиарном гиперпластическом процессе имеет более высокий уровень, значение измерения>25IU/L, метод гемолиза перекиси водорода红细胞 сложен, если гемолиз в8более 0% считаются положительными,峰值 альфа-фетопротеина ниже40μg/мл, результаты других стандартных исследований функции печени не имеют диагностического значения.

　　Пациенты с врожденной билиарной атрезией должны питаться легкой и легко перевариваемой пищей,多吃蔬菜和水果，合理搭配饮食，确保营养充足。Пациенты должны少吃高脂肪的食物，如油脂和肉蛋奶。Мясо и рыба с низким содержанием жира, такие как курица, могут быть съедены в меру.

　　一、治疗

　　手术是胆道闭锁的唯一治疗方法。按照Kasai提出的胆道闭锁类型，可分为“可吻合”或“可治型”，此类胆道闭锁有相对正常或扩张的肝外胆道，通过胆肠吻合术即可恢复胆汁引流，效果良好。另一种类型为“不可吻合”或“不可治型”，对此类型胆道闭锁的治疗有两种方式：肝门肠吻合(Kasai手术)或肝移植。自从1959年日本Kasai对首例胆道闭锁行肝门空肠吻合术以来，经过近40年来的临床实践确实有一部分病儿得以长期生存，其中不乏生活质量接近正常儿童的病儿。文献报道胆道闭锁病儿肝门肠吻合术后40% ~50％远期效果良好，胆汁引流有效，其余的50% ~60％常出现各种晚期并发症，其中大部分需在2岁以内行肝移植术。目前，随着肝移植技术的发展以及环孢霉素、藤霉素等新型免疫抑制药的应用，胆道闭锁已成为小儿肝移植的主要适应证。

　　如前所述，由于胆道闭锁病儿可进行性发展形成肝硬化，超过3个月后已不可逆，故应确诊后60天内完成手术，如胆道闭锁与婴肝综合征无法鉴别，也可在6～8周内剖腹探查。术前准备：新生儿的肝脏功能尚未成熟，肠道内缺乏正常的细菌群，肠道维生素K合成不足，凝血酶原低，有自然出血倾向，术前应补充维生素K，同时补充葡萄糖及维生素B、C、D。如有贫血，应予输血，血清蛋白低者给予血浆。术前给抗生素，并准备术中胆道造影。

　　1、Kasai手术方法本术式由两个基本部分组成：肝門部的解剖和肝門肠吻合胆道重建术。開腹后首先應再次探查或术中胆管造影以明确诊断。然后分离胆囊，沿胆囊管分离出残留的肝管及胆总管的纤维条索，向肝門方向分离，纤维条索常在門靜脈分叉部位延续成似三角形的纤维团块。在肝門區向上牵拉肝臟方葉，并用靜脈拉鉤向下牵拉門脈的分叉部位，充分顯露肝門區胆管纤维团块，在門脈入肝的左右分叉部小心解剖肝門部纤维组织，结扎2～3От門靜脈进入纤维块的細小静脉后再切除纤维块，其厚度达肝實質表面即可能见到逐渐溢出黄色胆汁的細小开放肝門胆管。主要決定肝門部門腸吻合術療效的因素是在手術時肝門部是否有这种残留肝管。肝門解剖的范围和水平也很重要，直接影响肝門部胆汁的排出。可以切断左侧門静脉外側的静脉韧带，使門静脉得到游离，更有利于暴露及切除纤维块。肝門部解剖操作过程可以借助手术放大镜进行，以便更精确地切除纤维块。

　　Реконструкция протока выполняется обычно с помощью перемещения свободного участка тонкой кишки через переднюю стенку толстой кишки до ворот печени для выполнения анастомоза. Как правило, это делается на расстоянии около15～20cm处切断空肠。闭合远端肠管，通过横结肠系膜后提至肝门区。吻合口做在肠系膜对侧肠壁上，长1～2cm，与肝门纤维团块基底长度相适应。保留上提肠襻约为20cm。然后行空肠-空肠Y形吻合。

　　为防止反流所致的上行性胆管炎，Suruga对术式做了改进，将升支切断作空肠皮肤外瘘，每天回收胆汁并再重新注入。Suruga手术优点是术后便于观察胆汁排出量、颜色，检测其中胆红素含量，作细菌培养等。缺点是术后管理困难、增加了手术的次数、腹膜粘连严重，为日后行肝移植时带来操作上的困难。手术类型示意图(图4)。

　　术后治疗包括护肝、利胆、防止胆管炎。利胆很重要，除口服去氢胆酸，地诺前列酮(前列腺素E2)，肌注高血糖素(胰高血糖素)外，还可用中药如茵桅黄静脉滴注等。皮质激素在术后应适当应用，抗生素使用不少于1个月。

　　2、再手术问题对Kasai术后无胆汁排出、排出量少或一度排出良好，以后又中断等情况是否需要再手术，存在不同意见。有人认为再次腹部手术加重腹膜粘连，影响以后的肝移植手术以及肝移植的预后，故在肝移植开展广泛的国家，这种情况是施行肝移植的适应证。

　　3、术后并发症及治疗

　　（1）术后胆管炎：与成人胆道梗阻引起的胆管炎不同，它只发生在肝门空肠吻合术后有胆汁排出的病儿，而不发生在解除梗阻后无胆汁排出的病例。胆道闭锁术后胆管炎的特点是黄疸程度迅速加深甚至超过术前，但极少发生梗阻性化脓性胆管炎。此外胆管炎往往难以控制，术后胆管炎对预后有很重要的影响，是Kasai术后最常见和最难处理的并发症。

　　引起胆管炎的主要原因是反流和肝内胆管发育异常。如果没有升支造瘘，必定会出现食物反流以及随之而来的肠内细菌上行感染，引发上行性胆管炎。升支造瘘可预防食物反流引起的胆管炎，但同时也因造瘘口与外界相通，依然具有发生胆管炎的条件。

　　根据术后发生胆管炎的时间可划分为早期胆管炎和晚期胆管炎。早期胆管炎发生在术后1个月内，此时胆管上皮尚未与肠黏膜上皮愈合，发生炎症后原开放的胆管极易闭塞。病儿反复发作胆管炎如不能控制，常因肝功能衰竭或败血症死亡。晚期胆管炎发生在手术1个月以后，病儿反复发作发热、黄疸，最终引起肝硬化或肝功能衰竭。持续发展和不可逆转性胆管炎为肝移植适应证。

　　（2）肝纤维化和门脉高压症：文献报道患过胆管炎病儿的食管静脉曲张发生率是未患过胆管炎病儿的7кратное увеличение, рецидивирующий холангит может привести к серьезному повреждению печени, в поздней стадии может развиться цирроз печени и портальная гипертензия. Исследования также показали, что несмотря на то, что операция Kasia может обеспечить хорошую отток желчи, функция печени ребенка может прогрессировать, особенно в период полового созревания. Из-за того, что фиброз печени после операции по желчным протокам является важным фактором, влияющим на эффект операции, некоторые исследователи предложили определять концентрацию предколлагена III, коллагена IV типа и плазменного эндотелиального фактора для отражения и наблюдения за степенью фиброза печени. Лечение портальной гипертензии можно проводить с помощью интраэзофагеальной инъекции склерозирующего агента, и, учитывая плохой прогноз, основным методом лечения все еще является трансплантация печени.

　　（3）Гепатальное расширение желчных протоков: у детей с долгосрочной выживаемостью внутрижелудочковые желчные протоки могут расширяться в виде кист, клинически проявляется лихорадкой, желтухой, изменением цвета каловых масс, диагностируется с помощью ультразвукового исследования. Одиничный изолированный мешочек можно лечить с помощью ультразвуковой пункции кисты и установки катетера или операции по吻合у кисты с тонким кишечником, множественные кистозные расширения требуют трансплантации печени.

　　Два, прогноз

　　Kasai1989леты были сообщены, если после рождения6внутри 0 дней после правильного оперативного вмешательства после операции, эффект после операции优良10летняя выживаемость составляет70％．Но сообщается, что Американская академия педиатрии外科 группа только25％, в отчетах о больших группах случаев во Франции только24％．Недавний отчет Okzaki из Японии о группе163случаев10летняя выживаемость составляет13％,加上成功率肝移植病例存活率可以达到29．В последние годы благодаря прогрессу в технологии пересадки печени и улучшению perioperative управления,1лет можно получить70% ~80% выживаемости, поэтому пересадка печени已成为治疗 желчных протоков闭锁 эффективным методом. Некоторые исследователи считают, что пересадка печени должна быть首选治疗方法 для желчных протоков闭锁, но другие считают, что пересадка печени должна быть вариантом после неудачи операции Kasia. В настоящее время стандарты для пересадки печени при желчных протоках闭лок, особенно для долгосрочного выживания до подросткового возраста, недостаточно полны, и необходимы дальнейшие исследования. Inomata,总结了肝移植前后Kasai治疗胆道闭锁的经验，提出了一种胆道闭锁的治疗策略：Kasai операция должна быть首选治疗方法，如果失败，再进行肝移植手术；对于诊断为晚期并且已有肝硬化的儿童，首先应考虑进行肝移植手术。