小児ニーマン・ピーク病

　　この病気は先天性の糖脂質代謝異常疾患であり、全身の網状内皮系に神経鞘脂質を含む泡沫細胞が大量に存在する特徴があります。この病気は常染色体隐性遺伝性疾患であり、約3分の1の症例が明確な家族歴があります。神経鞘脂質の欠乏により神経鞘脂質代謝障害が発生し、脂質とコエンザイムの作用が不調で、体内に類脂質が過剰に沈着します。網状内皮系では、肝臓と脾臓の肥大、中枢神経系の退行性変化が見られます。神経鞘脂質はN-アシルノイラミンと1分子のリン酸胆汁酸がC1部位で結合して形成されます。神経鞘脂質アミダーゼは様々な細胞膜や赤血球の基質などから起源し、細胞の代謝老化過程でマクロファージに摂取され、神経鞘脂質アミダーゼによって分解され、N-アシル鞘アミンとリン酸胆汁酸に変換されます。正常な肝臓ではこの酵素の活性が最も高く、脾臓、腎臓、脳、小腸では50％以下に低下します。この病気は6型に分類され、小児期ではA、B、Cの3型が主です。

　　A型とB型はASM遺伝子の変異によりASM活性が低下し、マクロファージ・巨噬細胞系に鞘脂質や他の脂質が蓄積されます。ASM遺伝子は11p15.1～p15.4に固定されています。12種類の変異型が発見されています。C型は細胞が外源性コレステロールを輸送する欠損があり、リソソームに未脂化のコレステロールが蓄積されます。この型の分子欠損はまだ明らかではありません。患者の肝臓と脾臓組織に蓄積物は未脂化のコレステロールの他に鞘脂質、リン脂質及び糖脂があり、脳組織には糖脂だけが蓄積されます。白血球ではASM活性は正常ですが、培養された細胞では一部の鞘脂アミダーゼが欠損することがあります。これはリソソームにコレステロールが蓄積することによる二次的なものです。多くの組織では泡状細胞や海綿状組織細胞が見られます。これらの細胞はC型の特異的な細胞ではありません。臓器腫れのない症例では存在しない場合もあります。皮膚や結膜の生検では特異的な包涵体が見られます。

　　この病気の患者は明らかな痴呆（認知障害）の他に、失語、うつ病があり、肺炎、尿路感染などが二次的に発生することがあります。肝臓と脾臓、リンパ節の腫れ、慢性肺疾患、肺心症、痙攣、成長発達遅延が肝硬変、肝機能不全を引き起こし、門脈高圧及び腹水を引き起こします。患者の青年期には精神障害が発生することがあります。

　　小児ニーマン＝ピーク病は幼い子供に多く見られ、肝臓と脾臓の肥大、網膜黄斑部の赤いカエルの赤い斑、骨髄穿刺液の大きな泡状細胞などが主な特徴です。この病気の具体的な症状は以下の通りです：

　　1、A型

　　生後6ヶ月以内に肝臓と脾臓が肥大し、その後すぐに中枢神経系の退行性変化が進行します。早期の神経系の症状は筋張力低下と筋力低下で、栄養摂取困難、リンパ腺症、肺浸潤、皮膚が黄褐色、痙攣に表れます。半数の患者では網膜黄斑部に赤いカエルの赤い斑があり、成長発達遅延や呼吸器合併症の症状が見られ、2～3歳で死亡することが多く、酸性鞘磷脂アミダーゼ活性は正常値より5％以下です。

　　2、B型

　　最も一般的もので、A型より軽い症状が見られ、小児の初期に肝臓と脾臓が肥大し、腹部が膨らみます。重症患者では、肝臓に障害があり肝硬変、門脈高圧及び腹水が引き起こされます。脾臓が肥大すると脾機能亢進に進行し、全血球減少が見られます。部分または全脾切除術が必要で、軽症の患者では成人になるまで脾臓の肥大が発見されません。患者のX線胸片では、拡散性の網状後結節状の浸潤が見られ、重症患者では慢性肺疾患、肺心症を引き起こすことがあります。多くの患者では神経系に障害はなく、智力も正常です。少数の報告では、智力低下もあります。寿命は成人まで延ばせるもので、酸性鞘磷脂アミダーゼ活性は正常値の5％～10％です。

　　3、C型

　　症状は多様であり、典型的な症状は、子供時代に肝脾腫が一定の程度に見られ、上眼筋麻痺、中枢神経系の進行性退行（進行性歩行障害、筋緊張異常および痴呆）が見られる。上眼筋麻痺は神経系の延髄受累の兆候であり、特徴的な徴候である。幼稚園および小学校時代に行動異常が見られ、愚かと見られ、次第に痴呆、発音障害、言語障害、唾液の流れが見られる。筋緊張異常はまず歩行や走行時の手足の姿勢異常として表現され、歩行が不安定で転倒しやすくなり、次第に全身性となり、発作を伴うことが多い。青年期には精神障害が発生することがある。

　　4、他の変異型

　　致死性新生児肝疾患、肝機能不全、乳児期の進行性神経系障害、肝受累の有無に関わらず、成人では精神病や進行性痴呆を伴う。

　　本疾患は染色体隐性遺伝であり、予防として、出生前診断を十分に行い、遺伝性疾患の相談業務を充実させる。すでに子どもが本疾患である場合、次に妊娠する子供は50％の確率で本疾患を発症する可能性があるため、胎児に対する出生前酵素活性検査を行うべきである。皮膚成纤维細胞の酵素活性の測定ではA型およびB型の半合子を検出することができ、羊水細胞の酵素活性の検査ではA型およびB型の出生前診断が可能である。

　　ニーマン＝ピーク病は鞘脂質およびコレステロールが体の各臓器に沈着する遺伝性代謝疾患であり、通常は実験室検査および補助検査を取る。

　　1、血象：血红蛋白は正常または軽い貧血である。脾臓機能亢進が明らかな場合、白血球は減少し、単核球とリンパ球は特徴的な空洞を示し、約8～10個で、診断価値がある。電子顕微鏡ではこれらの空洞は類脂質を充填したリゾソームであり、血小板数は正常。後期には脾臓機能亢進があり、患者は神経リン酸アシルアミダーゼ活性が欠如する。

　　2、骨髄像：典型的ニーマン＝ピーク細胞、通常泡状細胞と呼ばれる、細胞径20～100μm。核は小さく、円形または卵形で、通常単核、二核も可能。細胞質は豊富で、円滴状の透明な小胞で満ちており、桑葚状または泡状に見える。電子顕微鏡では、小胞の周りに膜構造が環状に存在し、位相差顕微鏡で染色せずの標本を検査すると、細胞質内に小胞状が見られ、ゴーシャ細胞とは異なり、偏光下で観察すると、小胞は双折射性を示す。紫外线下で緑黄色の蛍光を示し、生化学的特徴としてPAS反応は弱陽性で、細胞質内の小胞壁は陽性、小胞中心は陰性。酸性リン酸酵素、アルカリ性リン酸酵素、過酸化物酵素、サッカロマイセンはすべて陰性反応を示す。

　　3、血液生化学検査：コレステロール総脂が上昇し、SGPTが軽度上昇します。

　　4、尿検査：神経鞘脂質の排泄量が顕著に増加します。

　　5、肝臓、脾臓、リンパ節の生検：成堆、成片、または拡散性の神経鞘脂質の泡沫細胞浸潤があります。

　　6、鞘脂質アミラーゼ活性測定：白血球や培養された成纤维細胞の鞘脂質アミラーゼ活性、各型の酵素活性が異なり、診断に対して最も信頼性があります。

　　7、X線検査：特徴的なX線所見はなく、長期生存例では、充脂性組織細胞が骨格内で大量に増殖することで骨粗鬆症、骨髄腔の拡大、骨皮質の薄化が見られ、長骨では局所的な破壊領域が現れることがありますが、骨の腫れや奇形は見られません。乳児期以降、肺胞は充脂性組織細胞に浸潤し、肺には組織細胞増生症Xと類似する所見が見られ、肺は粟粒状や網状に浸潤します。全体として特異性はなく、診断の補助的な根拠のみを提供します。

　　8、超音波検査：肝臓、脾臓、リンパ節の腫れがあります。

　　9、脳電図：異常な脳波があります。

　　10、網膜検査：チェリーの赤い斑点が見られます。

　　この病気の早期に食事を制限することで明らかな効果があり、病気の進行を防ぐことができます。新生児から乳類や半乳糖を含む食品（豆乳、砂糖など）を与えず、穀物、果物、肉、卵類の食品に代えることができます。生後2ヶ月から、低フェニルアラニン食事を与え、タンパク質を代えることで、6歳頃まで続けます。また、親は銅を含む食事を制限する必要があります。

　　小児ニーマン＝ピーク病（NPD）には特効根治療法がまだなく、主に支持療法および对症療法が行われており、栄養は低脂肪食事を取り入れ、注意を払う必要があります。临床症状は对症的に処理し、看護を強化します。ある7歳のNPD患者の女の子に対して肝移植手術が行われ、肝機能が回復しましたが、神経系の症状の進行を阻止することはできませんでした。