Множественная миелома

　　多发性骨髓瘤是一种浆细胞不正常增生，致使侵犯骨髓的一种恶性肿瘤，为发生于B淋巴细胞的恶性浆细胞病。多发性骨髓瘤的发病因尚不明确。在骨髓瘤患者培养的树突状细胞中，发现了与卡波西肉瘤相关的疱疹病毒，这提示两者存在一定的联系。该病毒编码的白介素－6（IL－6）的同系物。人类IL－6可促进骨髓瘤生长，同时刺激骨的重吸收。此种特殊的细胞来源尚不明了。通过免疫球蛋白的基因序列和细胞表面标志分析提示为后生发中心细胞恶性变而来。

　　多发性骨髓瘤常引起如下并发症；

　　1.骨折 病理性骨折,常见于颅骨、盆骨、肋骨、脊柱骨骨折等。

　　2.高钙血症 骨髓瘤合并高钙血症在欧美患者中的发生率可达30％–60％，临床可表现为食欲不振、恶心、呕吐、烦渴性多尿、昏迷。

　　3.肾脏损害 是常见和重要的并发症，也是患者死亡的主要原因之一。

　　4.高黏滞综合征 在患者中发生率为10％，常表现视力下降、意识障碍、中枢神经系统紊乱、心衰等。

　　5.血液系统并发症 贫血、出血、血栓。

　　6.感染 在病程中可反复出现感染、发热。如皮肤感染、肺部感染等。

　　7.淀粉样变性 引起相应的临床表现，包括舌肥大、腮腺肿大、心肌肥厚、心脏扩大、腹泻、外周神经病、肝脾肿大等。

　　8.神经系统损害 合并神经系统损害的发病率28.6％～40％，包括脊髓压迫、神经根脊髓压迫等。

　　多发性骨髓瘤是浆细胞异常增生的恶性肿瘤。持续性的无法解释的骨骼疼痛（特别是在背部或胸廓），肾功能衰竭，反复发生细菌性感染（特别是肺炎球菌性肺炎）是多发性骨髓瘤最常出现的症状。病理性骨折和椎骨压缩较常见，后者可能导致脊髓受压迫和截瘫。由于在肾小管广泛管型形成，肾小管上皮细胞萎缩和间质纤维化而发生肾衰（骨髓瘤肾病）。有些病人以贫血，伴乏力和疲劳为主，少数病人有高粘滞综合征。淋巴结和肝脾肿大不常见。

　　多发性骨髓瘤的发生与环境、饮食等因素有关。故预防多发性骨髓瘤的发生应增强体质，积极治疗慢性疾患，避免射线及化学毒物的接触，对于疾病的防治具有重要的意义。

　　1、应避免与致癌因素接触，若有接触史或病状可疑者，应定期体检，争取早期发现及时治疗。

　　2、应适当的参加活动，以减少脱钙。

　　3、注意个人卫生，防止感染，尤其要注意口腔粘膜和皮肤的清洁，防止感冒。

　　4、中医方法宜注意调理情志，防止七情太过，从而保持气血和畅，阴阳平衡，预防疾病的发生。

　　1、骨髓检查：出现一定比例的异常浆细胞(骨髓瘤细胞主要为原始浆细胞或幼稚浆细胞)或组织活检证实为骨髓瘤细胞。

　　2、血清检查中出现大量单克隆免疫球蛋白(单克隆免疫球蛋白可在血清蛋白电泳的γ区或β区或α2区出现一窄底高峰，又称M蛋白)或尿单克隆免疫球蛋白轻链(即尿本周氏蛋白)。

　　3、(1)免疫分型：用患者骨髓进行检查，CD10, CD19、 CD20等B细胞标记单抗、 CD38 , CD138浆细胞标记单抗表达增高。

　　(2)细胞遗传学检查：多表现为14q+、del(14)、t(11;14)。

　　(3)β2微球蛋白：血或尿中均可升高，为预后不良的因素。特别是血的含量，不受肾功能的影响。

　　1.甲鱼汤：甲鱼500~1000g，香菇适量。制作方法：将甲鱼宰杀洗净后与香菇同加调料，小火炖烂。佐餐食用。有滋阴养血之功。适用于多发性骨髓瘤化疗时气血两伤者。

　　2.龙眼肉粥：龙眼肉15g，红枣3到5枚，粳米100g。制作方法：将以上物品一并煮成粥，热服。每日早晚各服一碗即可。每次用量不宜过多。有滋养气血之功。适用多发性骨髓瘤性肾病，气血两虚者。

　　3.桃花鱼片：青鱼肉100g，桃仁酥10g。制作方法：将青鱼宰杀洗净，与桃仁酥同加入油、精盐等佐料炒熟，佐餐食用。有活血补肾之功。可抑制骨髓过度增生，适用于多发性骨髓瘤。

　　4.鲶鱼黑豆汤：塘鲺鱼(胡子鲶)1~2条(约500g)，黑豆50~100g，红枣6~10枚。制作方法：将鱼宰杀洗净后，与黑豆、红枣一并加入水中炖煮，加油、精盐调味。佐餐食用。可与黄鳝山药汤交替食用，长期食用。有补血、滋肾、调中、兴阳之功。适用于脾肾不足引起的多发性骨髓瘤者。

　　5.黄鳝山药汤：黄鳝鱼1~2条，山药50~100g，生姜2片。制作方法：将黄鳝宰杀洗净，山药切片，一并加水、油、盐等调料，文火炖煮。佐餐食用，或用黄鳝鱼煲饭吃，长期食用。有甘温具足，补中益血之功。适用于中焦不足引起的多发性骨髓瘤者。

　　一、治疗

　　1、支持治疗

　　（1）长期卧床患者容易发生骨骼脱钙，高钙血症，肾功不全，鼓励患者进行适当的经常性活动有助于改善上述状况，若骨痛限制活动时，可予止痛剂或局部放射达到止痛效果，胸肋骨或胸腰椎有病变者，应配用轻便矫正性支架加以保护，既可减轻疼痛，又可防止病理性骨折，对已有严重胸和(或)腰椎压缩性骨折并有可能损及脊髓而截瘫患者，需限制活动，胸椎，腰椎有溶骨性病变患者应睡铺有软垫的木板硬床，防止脊柱弯曲过度引起骨折而损伤脊髓。

　　（2）贫血应得到改善或纠正，输红细胞使血红蛋白浓度维持在80 г/L以上，以改善患者一般情况，使之能够耐受化疗，红细胞生成素(erythropoietin，EPO)皮下或静脉注射有助于改善贫血，血小板减少引起出血时，可输浓缩血小板悬液，当高黏滞综合征严重时，可采用血浆交换法，迅速去除异常大量免疫球蛋白，降低血浆黏滞度，缓解症状，高钙血症用静脉注射降钙素(calcitonin)5–10U/(кг·д), внутривенное капельное введение натриевой соли памифосфата (Бонен, Аката)60～90mg/d, перорально преднизолон(60mg/d)可有效降低血钙，高尿酸血症者口服别嘌醇(allopurinol)300～600mg/d可有效降低血尿酸水平，脱水是由尿钙增多引起多尿，肾小管功能不全引起多尿以及高钙血症引起呕吐等因素所造成，治疗上一方面给予补液，使尿量达到1500～2000 мл/d, с другой стороны, своевременное лечение гиперкальциемии, для пациентов с почечной недостаточностью, следует обращаться к принципам лечения почечной недостаточности.

　　① гемоглобин ниже60 г/L, переливание эритроцитов; ② гиперкальциемия: изотонический раствор хлорида натрия для гидратации, преднизолон:20 мг, перорально,3–4раз/d; ③ гиперурикемия: аллопуринол: 0.2мг, перорально,3раз/d; ④ гипервязкость плазмы: плазмоферез; ⑤ почечная недостаточность: гемодиализ; ⑥ инфекция: комбинированное применение антибиотиков, для пациентов с рецидивирующими инфекциями эффективны пенициллин, профилактические инъекции иммуноглобулина.

　　Пациенты с этим заболеванием легко страдают от инфекций, следует предотвращать простуду, поддерживать гигиену полости рта, если наступает инфекция, следует выбирать эффективные антибиотики в зависимости от патогена, стремиться к раннему контролю инфекции, внутримышечное введение человеческого иммуноглобулина класса А трудно достигнуть эффективной профилактики инфекции, внутривенное введение больших доз человеческого иммуноглобулина класса А в профилактике и лечении инфекции в этом заболевании еще исследуется.

　　2, химиотерапия

　　Химиотерапия является основным методом лечения этого заболевания, применение новых химиотерапевтических препаратов и улучшение методов применения являются ключевыми факторами повышения эффективности в последние годы.

　　В качестве монотерапии пропантипролин (милфан, левовинкристин), циклофосфан, азатиоприн (фосфамид, N)-а) пропантипролин (метилбензилгидразин), камоситин (дихлорэтанонитруран, кармазин, BCNU), ломустин (хлорэтилциклогексанонитруран, ломустин, CCNU), винкристин, доксорубицин (адриамицин), этопозид (эпифубин, VP16)6) и другие также эффективны.

　　（1) Схема: наиболее длительное применение, с наилучшим эффектом является комбинированная химиотерапия.

　　①MP схема: фенилаланин氮芥 (мальфан)8мг/м2，口服，第l～4День (или4мг/м2, перорально, день1–7День); преднизолон60～80 мг, перорально, на1–7天，4周为1Курс, эффективность MP составляет около50%, медианная выживаемость24–30 месяцев,80% пациентов в5Смерть в течение года.

　　②M2Схема: камоситин (кармазин) 00.5мг/кг, внутривенно, день1День, циклофосфан10мг/кг, внутривенно, день1День, фенилаланин氮芥 (мальфан) 0.25мг/кг, перорально, день l～4天；泼尼松1мг/кг, перорально, на1–7День, 0.5мг/кг, перорально, на8–14День, винкристин 0.03мг/кг, внутривенно, день21天，5周为1Курс.

　　③VBMCP схема: винкристин1.2мг/м2，静注，第1День; Камоситин (кармазин)20mg/м2，静注，第1День, фенилаланин氮芥 (мальфан)8мг/м2，口服，第l～4День, циклофосфан400mg/м2，静注，第1天；泼尼松40mg/м2, перорально, день1–7天，20mg/м2, перорально, день8–14天，5Неделя одного курса.

　　④VMCP/Схема VBAP: винкристин1мг/м2，静注，第1День, фенилаланин氮芥 (мальфан)6мг/м2，口服，第l～4День, циклофосфан125мг/м2，口服，第l～4день, преднизолон60mg/м2，口服，第l～4天，3Неделя одного курса; винкристин1мг/м2，静注，第1День; Камоситин (кармазин)30mg/м2，静注，第1天；多柔比星(阿霉素)30mg/м2，静注，第1天；泼尼松60mg/м2，口服，第l～4天，3周为1疗程，两个方案交替使用。

　　（2）目前对难治性病例多采用VAD方案或大剂量苯丙氨酸氮芥(马尔法兰)(HDM)方案治疗。

　　①VAD方案：长春新碱0.4мг/24h持续静脉滴入4天，多柔比星(阿霉素)10мг/(m2·24h)持续静脉滴入4天，地塞米松40 мг, перорально, на1–4天，第9–12天，第17–20天，25天为1疗程，此方案对难治性病例的有效率为45％～66％，中数生存期11–16个月，主要副作用是大剂量地塞米松招致的继发性感染，对证实有多药耐药基因高表达的难治性病例，可在化疗的同时加用MDR逆转剂，即维拉帕米(异博定)40～80mg口服，3раз/d，或环孢素4мг/kg，静注，2раз/d，第1–3天，2.5мг/kg静注，2раз/d，第4–5天，也可1∶3服，环孢素(CsA)5мг/(kg·d)。

　　②大剂量苯丙氨酸氮芥(马尔法兰)方案：苯丙氨酸氮芥(马尔法兰)50～100mg/м2，静注，第1天，此方案的有效率约40％，主要副作用是骨髓抑制，需加以注意。

　　（3）除上述VAD，VAD加MDR逆转剂和HDM方案外，对难治性病例尚可选择CBV(环磷酰胺，卡莫司汀(卡氮芥)，依托泊苷(足叶乙甙))方案或EDAP(依托泊苷(足叶乙甙)，地塞米松，多柔比星(阿霉素)，顺铂)方案，两者的有效率均约40％，有报道大环内酯类抗生素克拉霉素(clarithromycin)500mg，2раз/d对本病有效，甚至对化疗耐药的病例也可能奏效，口服沙利度胺(反应停)由200mg/d逐渐增至400～800mg/d，用药6周以上，有效率约为30％，副作用有嗜睡，便秘，乏力，周围神经病等。

　　3、干扰素及其他生物反应调节剂

　　干扰素是具有抗病毒，影响(抑制或刺激)细胞生长，调节免疫等多种功能的细胞因子，干扰素对细胞(包括肿瘤细胞)生长的影响多表现为抑制作用，同时干扰素也有激活自然杀伤细胞，激活细胞毒性T细胞，刺激B细胞合成免疫球蛋白等调节免疫作用，因此被用于肿瘤包括本病的治疗，应用干扰素α(3–5)×106U皮下注射，1周3次，至少6周以上，单药治疗本病初治患者的有效率为10％～20%, в основном частичное улучшение, если его использовать в сочетании с химиотерапией, то есть ли преимущества перед использованием химиотерапии в孤立的 виде, остается спорным, хотя многие отчеты подтверждают, что химиотерапия в сочетании с интерфероном α может повысить частоту ремиссии и продлить период ремиссии, но некоторые отчеты считают, что добавление интерферона α не влияет на эффективность, в отношении трудноизлечимых случаев, все отчеты считают, что интерферон α трудно действует, для поддерживающей терапии пациентов, достигших полной ремиссии после химиотерапии, хотя некоторые研究报告持否定态度, но большинство исследований подтверждают использование интерферона α [(3–5)×106U皮下注射，1周3次，长期注射]作为维持治疗，可以获得延长缓解期的效果，此一争论尚待进一步研究澄清。

　　（1）白介素6(IL-6)是诱导B细胞分化和刺激B细胞-浆细胞生长的重要细胞因子，人骨髓瘤细胞体外培养需要IL-6，骨髓瘤患者骨髓中及血清中IL-6水平也显著升高，这些都提示IL-6在本病的发病机制中起着重要作用，因此有研究应用抗IL-6单克隆抗体治疗本病，初步报告有一定疗效，但有待进一步研究证实。

　　（2）骨痛是本病的主要症状之一，帕米膦酸二钠(博宁，阿可达)通过抑制破骨细胞活性而减轻骨痛和溶骨性病变，用法为60～90mg，静脉滴注，每月1次，可重复使用，新近报道应用OAF抑制剂(SD-7784，Statins)治疗溶骨性病变，已进入临床试验。

　　4、放射治疗

　　放射治疗适用于不宜手术切除的孤立性骨浆细胞瘤和髓外浆细胞瘤的治疗，同时也是减轻局部剧烈骨痛的有效治疗手段，此外，对于化疗无效的复发性或耐药性患者采用半身放疗或半身放疗加联合化疗，有效率约为50％，放射剂量一般为上半身625cGy，或下半身850cGy，近年来由于骨髓移植的进展，周身放疗多作为移植前预处理措施之一，而不再单独使用。

　　5、手术治疗

　　当胸椎或腰椎发生溶骨性病变使患者卧床不起并可能因发生压缩性骨折而导致截瘫时，可以进行病椎切除，人工椎体置换固定术，成功的手术将使患者避免发生截瘫，在一定程度上恢复活动能力，提高生命质量。

　　6、造血干细胞移植

　　化疗虽在本病取得了显著疗效，但未能治愈本病，故自20世纪80年代起试用骨髓移植配合超剂量化疗和周身放射根治本病，同基因，异基因，自身骨髓(包括外周血干细胞)移植均已应用于本病的临床治疗。

　　骨髓移植前的预处理目的在于清除患者体内的瘤细胞并抑制患者的免疫能力使骨髓容易植活，对于本病，多采用大剂量苯丙氨酸氮芥(马尔法兰)140～200mg/м2(-2天)和周身放射(TBI)850cGy(-1天)作为预处理，也有采用卡莫司汀(卡氮芥)120mg/м2(-8天)，依托泊苷(足叶乙甙)250mg/м2(-8天，-6天)，苯丙氨酸氮芥(马尔法兰)140mg/м2(-2天)和TBI850cGy(-1天)作为预处理，近年来的总结性研究认为，单用苯丙氨酸氮芥(马尔法兰)200mg/м2作为预处理效果相对较好。

　　①同基因骨髓移植：美国西雅图研究中心报告7пациентов с этим заболеванием прошли аллогенную трансплантацию костного мозга от одного и того же двойняшки, из которых2лет уже свободно жили без заболевания8лет и15лет и старше (1994) was reported by Sweden6аллогенная трансплантация костного мозга, из которых3пациентов уже выжили6лет и старше, что указывает на то, что трансплантация костного мозга может излечить это заболевание;

　　② Аллогенная трансплантация костного мозга: Европейский фонд трансплантации костного мозга reported9пациентов, the Seattle group reported5пациентов, Italy reported27пациентов, Canada reported17пациентов с этим заболеванием прошли аллогенную трансплантацию костного мозга, результаты相近：4лет жизни около30％,10лет жизни около20％, но смертность, связанная с трансплантацией, достигает40％–50％, для пациентов с рецидивом после аллогенной трансплантации костного мозга вводить донорские клетки без CD8T-лимфоцитов, может привести к тому, что часть пациентов снова выздоровеет, в настоящее время一般认为，异基因骨髓移植对本病有一定疗效并有望治愈部分患者，但此疗法有一定的危险性，特别是移植物抗宿主病(GVHD)的发生率和骨髓移植相关病死率较高，因此应注意选择合适的病例进行异基因骨髓移植，多数学者主张对年龄55лет, пациентам с плохим прогнозом, имеющимcompatible доноров костного мозга, следует как можно скорее провести трансплантацию костного мозга, а пациентам с вышеуказанными условиями, но с хорошим прогнозом, следует отложить до1повторного рецидива повторить трансплантацию костного мозга;

　　③ Автологическая трансплантация костного мозга: из-за того, что目前的预处理方案难以彻底清除患者体内的肿瘤细胞，同时又缺少有效的体外净化骨髓的方法，因此进行自体骨髓移植后的复发率较高，疗效有限，虽然有研究报告肯定自体骨髓移植可以提高缓解率，但对能否延长缓解期则无定论，自体骨髓移植对本病疗效的提高依赖于预处理方案的改进和体外骨髓净化研究的进展；

　　④ Автологическая трансплантация периферических стволовых клеток: у пациентов с этим заболеванием только небольшое количество злокачественных клеток в периферической крови является благоприятным фактором для применения этого метода для лечения этого заболевания, обычно в ранние сроки восстановления функции костного мозга после химиотерапии, в сочетании с применением G-CSF и другие цитокины мобилизуют костномозговые стволовые клетки, которые проникают в периферическую кровь и хранятся, после того как пациент получит высокодозовую химиотерапию и ТБИ, стволовые клетки переносят обратно пациенту. Результаты,reported различными медицинскими центрами, различаются;一般认为，无论在缓解率还是在无病生存期方面，自体外周血干细胞移植可能优于单纯化疗，但最终难免复发，对此疗法的研究，目前正在积极进行之中。

　　7, CD20 моноклональное антитело лечение

　　множественная миелома ритуксимаб (Мероквик)375мг/м2,1раз/недель×4недели, всего4раз1кругов, перерыв6месяцев провести2кругов, всего6кругов, administer ритуксимаб (Мероквик) на35день вводить фенилаланиновую азотную соль (Марфан) 0.25мг/кг, перорально, на1–4день, преднизолон100 мг, перорально, на1–4дней, каждый4–6недели повторять1в.

　　Критерии оценки эффективности: важным показателем для оценки эффективности этого заболевания является: серумный M-белок и (или) моча-Снижение протеинурии50% и более, уменьшение максимального диаметра плазмоцитарной опухоли50% и более и улучшение остеолиза костей, второстепенные критерии, уменьшение плазмоцитов (опухолевых клеток) в костном мозге

　　Двое, Прогноз

　　Факторы, влияющие на прогноз заболевания: клиническая стадия (включая функцию почек), тип иммуноглобулина, степень дифференциации плазмоцитов (опухолевых клеток), уровень сывороточного β2-уровень микробалла, уровень сывороточного лактатдегидрогеназы и индекс маркера плазмоцитов, средний срок выживаемости для клинической стадии IA可以达到5год, а средний срок выживаемости для клинической стадии IIIB короче2год, тип иммуноглобулина также влияет на прогноз, легкой цепи прогноз хуже, IgA прогноз также хуже, чем IgG, плохая дифференциация плазмоцитов (опухолевых клеток) хуже, чем хорошая дифференциация плазмоцитов (опухолевых клеток), β2-микробалл2-microglobulin, β2-M) является низкомолекулярной (11800) белок, является HLA-A, B, C组织的兼容性抗原复合物的轻链部分， нормальный сывороточный β2-Содержание M

　　Длительность заболевания у разных пациентов очень различается. По вышеуказанным факторам прогноза пациентов с болезнью можно разделить на группу низкого риска, группу среднего риска и группу высокого риска. В настоящее время не существует общепризнанных,统一的 критериев для классификации, следующие критерии классификации служат только для справки. Группа низкого риска при диагностике клиническая стадия I, если β2-M5год; группа среднего риска при диагностировании клиническая стадия II, β2-M≥2.7мг/L или PCLI≥1%, в этой группе средний срок выживаемости составляет около3год; группа высокого риска при диагностировании клиническая стадия III, β2-M≥2.7мг/L, при этом PCLI≥1%, в этой группе средний срок выживаемости составляет около1полугода, в общем, при текущих условиях лечения химиотерапией, средний срок выживаемости пациентов с этим заболеванием составляет30～36месяцев,的主要原因死亡患者感染， почечная недостаточность, прогрессирование миеломы приводит к общему衰竭 или полисистемной недостаточности, некоторые пациенты умирают от желудочно-кишечного или intracranial кровотечения, около5% пациентов переходят в острую лейкемию, чаще всего острая плазмоцитарная лейкемия, но также может быть острая моноцитарная лейкемия, острая миелоидная лейкемия-Mononuclear白细胞 или острый миелоидный лейкоз.