一、terapia
1、supporto terapeutico
(1I pazienti che rimangono sdraiati a lungo sono suscettibili di demineralizzazione ossea, ipercalcemia, insufficienza renale. Incoraggiare i pazienti a fare attività regolari e appropriate aiuta a migliorare queste condizioni. Se il dolore osseo limita l'attività, è possibile somministrare analgesici o radioterapia locale per alleviare il dolore. I pazienti con lesioni alle costole toraciche o alla colonna lombosacrale devono indossare un corsetto correttivo leggero per la protezione, che può alleviare il dolore e prevenire le fratture patologiche. Per i pazienti con fratture vertebrali compressive gravi e che potrebbero danneggiare la medula spinale, è necessario limitare l'attività. I pazienti con lesioni osteolitiche alla colonna toracica e lombare devono dormire su un letto duro con materasso morbido per prevenire le fratture causate da una curvatura eccessiva della colonna vertebrale e il danneggiamento della medula spinale.
(2L'anemia dovrebbe essere migliorata o corretta, e l'iniezione di globuli rossi dovrebbe mantenere la concentrazione di emoglobina a80g/Oltre a ciò, per migliorare le condizioni generali del paziente e renderlo in grado di sopportare la chemioterapia, l'iniezione sottocutanea o endovenosa di eritropoietina (erythropoietin, EPO) aiuta a migliorare l'anemia. Quando la trombocitopenia causata da una carenza di piastrine provoca emorragie, è possibile somministrare concentrati di piastrine. Quando la sindrome iperviscosa è grave, può essere utilizzata la dialisi del plasma per rimuovere rapidamente le immunoglobuline immuni in quantità anomale elevate, ridurre la viscosità del plasma, alleviare i sintomi, e l'ipercalcemia può essere trattata con l'iniezione endovenosa di calcitonina.5~10U/(kg·d), infusione endovenosa di pamidronato disodico (Bonine, Adalate)60~90mg/d, per via orale Prednisone(60mg/d)può ridurre efficacemente i livelli di calcio nel sangue, i pazienti con iperuricemia possono assumere allopurinolo (allopurinolo) per via orale300~600mg/d può ridurre efficacemente i livelli di uricemia nel sangue, la disidratazione è causata dall'aumento dell'urina di calcio, l'insufficienza tubulare renale causata dall'aumento dell'urina e l'ipercalcemia causata dal vomito e altri fattori, nel trattamento, da un lato fornire idratazione, far aumentare la urina1500~2000ml/d, dall'altra parte, trattare prontamente l'ipercalcemia, per i pazienti con insufficienza renale, trattare secondo i principi di trattamento dell'insufficienza renale.
①Emoglobina inferiore60g/L, infusione di globuli rossi; ②Ipercalcemia: Isotonica, Prednisone:20mg, per via orale,3~4volta/d; ③Iperuricemia: Allopurinolo: 0.2mg, per via orale,3volta/d; ④Sindrome iperviscosità: Trattamento di scambio di plasma; ⑤Insufficienza renale: Dialisi; ⑥Infezione: Trattamento con antibiotici combinati, la profilassi preventiva con penicillina, immunoglobulina umana è efficace per i pazienti con infezioni ricorrenti.
I pazienti con questa malattia sono suscettibili di complicanze infettive, si dovrebbe prestare attenzione a prevenire il raffreddore, mantenere l'igiene orale, una volta che si verifica l'infezione, si dovrebbe scegliere antibiotici efficaci per il patogeno, cercare di controllare l'infezione precocemente, l'iniezione intramuscolare di immunoglobulina umana è difficile raggiungere l'effetto di prevenzione efficace dell'infezione, l'infusione endovenosa di alta dose di immunoglobulina umana per la prevenzione e il trattamento dell'infezione in questa malattia è ancora in studio.
2, chemioterapia
La chemioterapia è il principale metodo di trattamento della malattia, l'applicazione dei nuovi farmaci chemioterapici e l'innovazione delle metodologie di somministrazione sono i fattori chiave per l'aumento dell'efficacia della malattia negli ultimi anni.
Come monoterapia, Fenilalanina氮芥(Milfrano, L-evofenilalanina氮芥), Clorambucil, Nifurazide (Formil Solmide, N)-a)Procarbazina (Metilbenzimidazolo), Carmustina (Dichloroetilurea, Carboplatino, BCNU), Lomustina (Chloroetilciclohexilurea, Lomustina, CCNU), Vinblastina, Doxorubicina (Adriamicina), Etoposide (Vincristina, VP16),6)e altri hanno efficacia.
(1Schema: L'uso più lungo e l'efficacia migliore è l'uso di chemioterapia combinata.
①MP schema: Fenilalanina氮芥(Marfan)8mg/m2,口服,第l~4Giorno(o4mg/m2, per via orale, il1~7Giorno); Prednisone60~80mg, per via orale, il1~7天,4周为1Ciclo, l'efficacia di MP è circa50%, la sopravvivenza media24~30 mesi,80% dei pazienti in5Morte entro l'anno.
②M2Schema: Carmustina (Carboplatino)00.5mg/kg, iniezione endovenosa, il1Giorno; Clorambucil10mg/kg, iniezione endovenosa, il1Giorno; Fenilalanina氮芥(Marfan)0.25mg/kg, per via orale, il l~4天;泼尼松1mg/kg, per via orale, il1~7Giorno, 0.5mg/kg, per via orale, il8~14Giorno; Vinblastina 0.03mg/kg, iniezione endovenosa, il21天,5周为1Ciclo.
③VBMCP schema: Vinblastina1.2mg/m2,静注,第1Giorno; Carmustina (Carboplatino)20mg/m2,静注,第1Giorno; Fenilalanina氮芥(Marfan)8mg/m2,口服,第l~4Giorno; Clorambucil400mg/m2,静注,第1天;泼尼松40mg/m2, per via orale, il1~7天,20mg/m2, per via orale, il8~14天,5Ciclo settimanale.
④VMCP/Schema VBAP: Vinblastina1mg/m2,静注,第1Giorno, Fenilalanina氮芥(Marfan)6mg/m2,口服,第l~4Giorno, Clorambucil125mg/m2,口服,第l~4giorno, prednisone60mg/m2,口服,第l~4天,3Ciclo settimanale; Vinblastina1mg/m2,静注,第1Giorno; Carmustina (Carboplatino)30mg/m2,静注,第1天;多柔比星(阿霉素)30mg/m2,静注,第1天;泼尼松60mg/m2,口服,第l~4天,3周为1疗程,两个方案交替使用。
(2)目前对难治性病例多采用VAD方案或大剂量苯丙氨酸氮芥(马尔法兰)(HDM)方案治疗。
①VAD方案:长春新碱0.4mg/24h持续静脉滴入4天,多柔比星(阿霉素)10mg/(m2·24h)持续静脉滴入4天,地塞米松40mg, per via orale, il1~4天,第9~12天,第17~20天,25天为1疗程,此方案对难治性病例的有效率为45%~66%,中数生存期11~16个月,主要副作用是大剂量地塞米松招致的继发性感染,对证实有多药耐药基因高表达的难治性病例,可在化疗的同时加用MDR逆转剂,即维拉帕米(异博定)40~80mg口服,3volta/d,或环孢素4mg/kg,静注,2volta/d,第1~3天,2.5mg/kg静注,2volta/d,第4~5天,也可1∶3服,环孢素(CsA)5mg/(kg·d)。
②大剂量苯丙氨酸氮芥(马尔法兰)方案:苯丙氨酸氮芥(马尔法兰)50~100mg/m2,静注,第1天,此方案的有效率约40%,主要副作用是骨髓抑制,需加以注意。
(3)除上述VAD,VAD加MDR逆转剂和HDM方案外,对难治性病例尚可选择CBV(环磷酰胺,卡莫司汀(卡氮芥),依托泊苷(足叶乙甙))方案或EDAP(依托泊苷(足叶乙甙),地塞米松,多柔比星(阿霉素),顺铂)方案,两者的有效率均约40%,有报道大环内酯类抗生素克拉霉素(clarithromycin)500mg,2volta/d对本病有效,甚至对化疗耐药的病例也可能奏效,口服沙利度胺(反应停)由200mg/d逐渐增至400~800mg/d,用药6周以上,有效率约为30%,副作用有嗜睡,便秘,乏力,周围神经病等。
3、干扰素及其他生物反应调节剂
干扰素是具有抗病毒,影响(抑制或刺激)细胞生长,调节免疫等多种功能的细胞因子,干扰素对细胞(包括肿瘤细胞)生长的影响多表现为抑制作用,同时干扰素也有激活自然杀伤细胞,激活细胞毒性T细胞,刺激B细胞合成免疫球蛋白等调节免疫作用,因此被用于肿瘤包括本病的治疗,应用干扰素α(3~5)×106U皮下注射,1周3次,至少6周以上,单药治疗本病初治患者的有效率为10%~20%, mostly partial remission, whether it is superior to chemotherapy alone is still controversial, although many reports confirm that the combination of chemotherapy with interferon alpha can improve the remission rate and prolong the duration of remission, but some reports believe that the addition of interferon alpha has no effect on efficacy, as for refractory cases, all reports agree that interferon alpha is difficult to be effective, for the maintenance treatment of patients after complete remission from chemotherapy, although some studies hold a negative attitude, but most studies confirm the application of interferon alpha [(3~5)×106U皮下注射,1周3次,长期注射]作为维持治疗,可以获得延长缓解期的效果,此一争论尚待进一步研究澄清。
(1)白介素6(IL-6)是诱导B细胞分化和刺激B细胞-浆细胞生长的重要细胞因子,人骨髓瘤细胞体外培养需要IL-6,骨髓瘤患者骨髓中及血清中IL-6水平也显著升高,这些都提示IL-6在本病的发病机制中起着重要作用,因此有研究应用抗IL-6单克隆抗体治疗本病,初步报告有一定疗效,但有待进一步研究证实。
(2)骨痛是本病的主要症状之一,帕米膦酸二钠(博宁,阿可达)通过抑制破骨细胞活性而减轻骨痛和溶骨性病变,用法为60~90mg,静脉滴注,每月1次,可重复使用,新近报道应用OAF抑制剂(SD-7784,Statins)治疗溶骨性病变,已进入临床试验。
4、放射治疗
放射治疗适用于不宜手术切除的孤立性骨浆细胞瘤和髓外浆细胞瘤的治疗,同时也是减轻局部剧烈骨痛的有效治疗手段,此外,对于化疗无效的复发性或耐药性患者采用半身放疗或半身放疗加联合化疗,有效率约为50%,放射剂量一般为上半身625cGy,或下半身850cGy,近年来由于骨髓移植的进展,周身放疗多作为移植前预处理措施之一,而不再单独使用。
5、手术治疗
当胸椎或腰椎发生溶骨性病变使患者卧床不起并可能因发生压缩性骨折而导致截瘫时,可以进行病椎切除,人工椎体置换固定术,成功的手术将使患者避免发生截瘫,在一定程度上恢复活动能力,提高生命质量。
6、造血干细胞移植
化疗虽在本病取得了显著疗效,但未能治愈本病,故自20世纪80年代起试用骨髓移植配合超剂量化疗和周身放射根治本病,同基因,异基因,自身骨髓(包括外周血干细胞)移植均已应用于本病的临床治疗。
骨髓移植前的预处理目的在于清除患者体内的瘤细胞并抑制患者的免疫能力使骨髓容易植活,对于本病,多采用大剂量苯丙氨酸氮芥(马尔法兰)140~200mg/m2(-2天)和周身放射(TBI)850cGy(-1天)作为预处理,也有采用卡莫司汀(卡氮芥)120mg/m2(-8天),依托泊苷(足叶乙甙)250mg/m2(-8天,-6天),苯丙氨酸氮芥(马尔法兰)140mg/m2(-2天)和TBI850cGy(-1天)作为预处理,近年来的总结性研究认为,单用苯丙氨酸氮芥(马尔法兰)200mg/m2作为预处理效果相对较好。
①同基因骨髓移植:美国西雅图研究中心报告7pazienti con malattia hanno ricevuto il trapianto di midollo osseo dello stesso gemello, tra cui2anni,8e15anni (1994) il Svezia ha riportato6pazienti hanno ricevuto il trapianto allogenico di midollo osseo, tra cui3pazienti sono sopravvissuti6anni, indica che il trapianto di midollo osseo può curare questa malattia;
② Trapianto allogenico di midollo osseo: l'Organizzazione europea di trapianto di midollo osseo ha riportato9pazienti, il gruppo di Seattle negli Stati Uniti ha riportato5pazienti, Italia ha riportato27pazienti, Canada ha riportato17pazienti con malattia hanno ricevuto il trapianto allogenico di cellule staminali periferiche, i risultati sono simili:40%, ma il tasso di mortalità correlata al trapianto è altissimo3anno di sopravvivenza100%, ma il tasso di mortalità correlata al trapianto è altissimo20%~40%, per i pazienti che ricorrono al trapianto allogenico di midollo osseo dopo il trattamento, somministrare donatori di CD5dei linfociti T, può produrre l'effetto di reazione antitumorale del trapianto (GVL) e può far sì che alcuni pazienti ottengano una remissione, al momento si ritiene che il trapianto allogenico di midollo osseo per questa malattia abbia un'efficacia confermata e ha la possibilità di curare alcuni pazienti, ma questa terapia ha un certo rischio, in particolare il tasso di insorgenza della malattia di reazione del trapianto contro il ospite (GVHD) e il tasso di mortalità correlata al trapianto di midollo osseo sono relativamente alti, quindi è necessario prestare attenzione a selezionare i casi appropriati per il trapianto allogenico di midollo osseo, la maggior parte degli studiosi sostiene che per l'età8anni, i pazienti con malattia con una prognosi peggiore dovrebbero cercare di fare il trapianto di midollo osseo il più presto possibile, mentre per i pazienti con le condizioni menzionate ma una prognosi migliore, dovrebbe essere ritardato fino al55sotto i1riciclo di trapianto midollare osseo;
③ Trapianto autologo di midollo osseo: a causa del trattamento pre-trapianto attualmente utilizzato che è difficile da garantire la completa rimozione delle cellule tumorali nel corpo del paziente, e la mancanza di metodi efficaci di pulizia midollare extracorporea, quindi il tasso di recidiva dopo il trapianto autologo di midollo osseo è relativamente alto, l'efficacia è limitata, sebbene ci siano studi che confermano che il trapianto autologo di midollo osseo può migliorare il tasso di remissione, ma non c'è una certezza sull'estensione della remissione, l'efficacia del trapianto autologo di midollo osseo dipende dall'ottimizzazione del piano di pre-trapianto e dal progresso della ricerca di pulizia midollare extracorporea;
④ Trapianto autologo di cellule staminali periferiche: la presenza di una piccola quantità di cellule tumorali nel sangue periferico dei pazienti con questa malattia è un vantaggio per il trattamento della malattia, di solito negli stadi iniziali di recupero della funzione midollare ossea dopo chemioterapia, utilizzare G-CSF e altri citochina mobilitano cellule staminali midollari nel sangue periferico e raccolgono e conservano cellule staminali periferiche, attendere che il paziente riceva chemioterapia ad alta dose e TBI, poi reiniettarle al paziente, i risultati della terapia variano da centro a centro medico, generalmente si ritiene che il trapianto autologo di cellule staminali periferiche possa essere superiore alla chemioterapia semplice in termini di tasso di remissione e sopravvivenza libera da malattia, ma alla fine è inevitabile la recidiva, la ricerca su questa terapia è in corso.
7, CD20monoclonale terapia
Mieloma multiplo rituximab (MabThera)375mg/m2,1volta/settimana ×4settimana, utilizzando4volta per1ciclo, intervallo6mesi per il2ciclo, in totale6ciclo, somministrare rituximab (MabThera) nel35giorno, benzoilguanidina (Mal法兰) 0.25mg/kg, per via orale, il1~4giorno, prednisone100mg, per via orale, il1~4giorno, ogni4~6settimana di ripetizione1prossimo.
Standardi di valutazione dell'efficacia: l'indicatore importante per valutare l'efficacia della malattia è: M proteina sierica e (o) urina del-riduzione del proteinuria50% o più, riduzione delle due dimensioni massime del tumore plasmacellulare50% o più e miglioramento delle lesioni osteolitiche ossee, standard secondari, riduzione delle cellule plasmacellolari nel midollo osseo
Secondo, prognosi
I fattori associati alla prognosi di questa malattia includono: fase clinica (inclusa la funzione renale), tipizzazione degli immunoglobuline, grado di differenziazione delle cellule plasmacellolari (tumore), livello sierico β2-livello di microglobulina, livello di lattato deidrogenasi sierica e indice di marcatore plasmacellulare, la sopravvivenza media in fase clinica IA può raggiungere5anni, mentre la sopravvivenza media per la clinica IIIB è più breve di2anni, il tipo di immunoglobulina ha anche un impatto sulla prognosi, il tipo leggero della catena leggera ha una prognosi peggiore, il tipo IgA è peggiore rispetto al tipo IgG, i pazienti con differenziazione不良 del plasmacellulare (tumore) hanno una prognosi peggiore rispetto a quelli con una buona differenziazione del plasmacellulare (tumore), β2-microglobulina (β2-microglobulin, β2-M) è una debole massa molecolare (11800) proteina, è HLA-A, B, C parte leggera del complesso di antigene compatibile tissutale, β2-Contenuto di M
La durata della malattia varia notevolmente tra i pazienti, in base all'analisi dei fattori prognostici menzionati sopra, i pazienti con questa malattia possono essere divisi in gruppi a basso rischio, a rischio intermedio e ad alto rischio, non esiste attualmente un criterio di classificazione noto e uniforme, i seguenti criteri di classificazione sono solo come riferimento, il gruppo a basso rischio è in fase clinica I, come β2-M5anni; il gruppo a rischio intermedio al momento della diagnosi è in fase clinica II, β2-M≥2.7mg/L o PCLI≥1%, nella-group in cui la sopravvivenza media è circa3anni; il gruppo ad alto rischio al momento della diagnosi è in fase clinica III, β2-M≥2.7mg/L, contemporaneamente PCLI≥1%, nella-group in cui la sopravvivenza media è circa1mezzo anno, nel complesso di questa malattia, sotto le condizioni attuali del trattamento principale con chemioterapia, la sopravvivenza media dei pazienti con questa malattia è30~36mesi, la causa principale della morte del paziente è l'infezione, la insufficienza renale, il progresso del mieloma che porta a un crollo sistemico o a una insufficienza multiorgano, pochi pazienti muoiono a causa di emorragia gastrointestinale o intracranica, circa5% dei pazienti diventa leucemia acuta, la maggior parte è leucemia acuta plasmacellulare, ma può anche essere leucemia acuta monocitaria, acuta granulo...-Leucemia monocitaria o leucemia mieloide acuta.