多発性骨髄腫

　　多発性骨髄腫は、浆細胞の異常な増殖により骨髄に侵犯する悪性腫瘍であり、Bリンパ球から発生する悪性浆細胞病です。多発性骨髄腫の発病原因はまだ明らかではありません。骨髄腫患者の培養した樹状細胞では、カポシ肉腫に関連するヘルペスウイルスが発見され、これにより両者には一定の関連があると示唆されています。このウイルスがコードするインターロイック－6（IL－6）の同系物。人間のIL－6は骨髄腫の成長を促進し、同時に骨の再吸収を刺激します。この特別な細胞の起源はまだ不明です。免疫球蛋白の遺伝子シークエンスと細胞表面標志の分析から、後生発中心細胞の悪性変から来ていると示唆されています。

　　多発性骨髄腫は以下のような合併症を引き起こすことがよくあります；

　　1.骨折 病理性骨折で、頭蓋骨、骨盤、肋骨、脊椎骨の骨折などがよく見られます。

　　2.高カルシウム血症 骨髄腫に高カルシウム血症が合併する場合、欧米の患者では30％～60％の発生率があります。これにより、食欲不振、嘔吐、嘔吐、多尿、昏睡などの症状が現れます。

　　3.腎臓の損傷 これは一般的で重要な合併症であり、患者の死亡原因の1つです。

　　4.高粘滞症候群 患者の中で10％の発生率で、視力低下、意識障害、中枢神経系の乱れ、心不全などの症状が見られます。

　　5.血液系の合併症 貧血、出血、血栓です。

　　6.感染 病程中に感染や発熱が繰り返し発生します。これには皮膚感染や肺感染などが含まれます。

　　7.アミロイド変性 相応の症状が引き起こされます。これには舌の肥大、顎下腺の腫大、心筋肥大、心臓の拡大、下痢、末梢神経障害、肝臓や脾臓の腫大などが含まれます。

　　8.神経系の損傷 神経系の損傷を合併する割合は28.6％～40％で、脊髄圧迫、神経根脊髄圧迫などが含まれます。

　　多発性骨髄腫は浆細胞の異常増生による悪性腫瘍です。持続的な説明不能な骨の痛み（特に背部や胸郭）、腎機能不全、細菌性感染の再発（特に肺炎球菌性肺炎）は多発性骨髄腫で最もよく見られる症状です。病理性骨折や脊椎の圧迫は比較的よく見られ、後者は脊髄の圧迫や四肢麻痺を引き起こすことがあります。腎小管に広範な管型が形成され、腎小管上皮細胞が萎縮し、間質繊維化が進行することで腎不全（骨髄腫腎）が発生します。一部の患者は貧血や倦怠感、疲労が主症状であり、少数の患者では高粘滞症候群があります。リンパ節や肝臓、脾臓の腫大は稀です。

　　多発性骨髄腫の発生は環境や食事などの要因に関連しています。したがって、多発性骨髄腫の発生を予防するためには、体力を強化し、慢性疾患を積極的に治療し、放射線や化学物質の接触を避けることが重要です。これにより、疾病の予防と治療に重要な意味があります。

　　1、発癌因子との接触を避け、接触歴や病状が疑われる場合には、定期的な健康診断を受けることで早期発見と早期治療を目指す必要があります。

　　2、適切な活動に参加し、脱钙を減らすために注意する必要があります。

　　3、個人の衛生を注意し、感染を防止する必要があります。特に口の粘膜や皮膚の清潔を保ち、風邪を予防する必要があります。

　　4、漢方療法では情緒の調整に注意し、七情の過剰を避け、气血の流れを滑らかにし、陰陽のバランスを保ち、病気の発生を予防する必要があります。

　　1、骨髄検査：異常な浆細胞（骨髄腫細胞は主に原始浆細胞または未熟浆細胞）が一定の割合で見られ、組織生検で骨髄腫細胞が確認されます。

　　血清検査で大量の単克隆免疫球蛋白（単克隆免疫球蛋白は血清蛋白電泳のγ領域またはβ領域またはα2領域に狭い底の高い峰が現れるため、Mタンパク質とも呼ばれる）または尿中の単克隆免疫球蛋白軽鎖（尿中の本周氏蛋白質とも呼ばれる）が見られます。

　　3、(1)免疫分型：患者の骨髄を検査し、CD10、CD19、CD20などのB細胞マーカー抗体、CD38、CD138の浆細胞マーカー抗体の表現が高値です。

　　(2)細胞遺伝学検査：14q+、del(14)、t(11;14)が多く見られます。

　　(3)β2微球蛋白：血液や尿中で上昇することがあります。予後不良の要因です。特に血液中の量は、腎機能に影響されません。

　　1.甲魚湯：甲魚500～1000g、香菇適量。作り方は、甲魚を殺し洗いし、香菇と一緒に調味料を加えて弱火で煮込みます。副食として食べます。陰を潤し、血を養う効果があります。多発性骨髄腫の化学療法中に气血が損傷する患者に適しています。

　　2.龍眼肉粥：龍眼肉15g、红枣3～5個、粳米100g。作り方は、以上の材料を一緒に粥に煮込みます。温かく飲みます。朝晩各1杯を目安に飲むと良いです。一度に多すぎないようにします。气血を補う効果があります。多発性骨髄腫性腎病、气血両虚に適しています。

　　3.桃花魚片：青魚100g、桃仁酥10g。作り方は、青魚を殺し洗いし、桃仁酥と一緒に油、精盐などの調味料で炒めます。副食として食べます。血行を促し、腎を補う効果があります。骨髄の過度な増生を抑制し、多発性骨髄腫に適しています。

　　4.鰍魚黒豆湯：塘鰍魚（髭鰍）1～2匹（約500g）、黒豆50～100g、红枣6～10個。作り方は、魚を殺し洗いし、黒豆、红枣と一緒に水に加えて煮込みます。油、精盐で味付けし、副食として食べます。黄鰤魚山藥湯と交互に長期にわたって摂取します。血を補い、腎を潤し、中気を調え、陽気を興す効果があります。脾腎不足による多発性骨髄腫に適しています。

　　5.黄鰤魚山藥湯：黄鰤魚1～2匹、山藥50～100g、生姜2枚。作り方は、黄鰤魚を殺し洗い、山藥を切り、水、油、塩などの調味料と一緒に火を通して煮込みます。副食として食べたり、黄鰤魚でご飯を炊いたりして長期にわたって摂取します。甘さと温かさがあり、中焦不足による多発性骨髄腫に適しています。

　　一、治療

　　1、支援助成療法

　　（1）長期床休患者は骨の脱石灰化、高カルシウム血症、腎機能不全が発生しやすく、患者に対して適切で定期的な活動を推奨することでこれらの状態を改善することが助かります。骨痛が活動を制限する場合、鎮痛剤または局所的な放射線治療で鎮痛効果を得ることができます。胸肋骨や胸腰椎に病変がある場合、軽い矯正支架を使用して保護することが推奨されます。これにより痛みを軽減し、病理性骨折を防ぐことができます。すでに重度の胸や腰椎の圧迫骨折があり、脊髄に損傷を与える可能性がある截癮患者は、活動を制限する必要があります。胸椎や腰椎に溶骨性病変がある患者は、柔らかいマットを敷いた木製の硬いベッドで寝るべきで、脊柱が過度に曲がって骨折を引き起こし脊髄を損傷するのを防ぐべきです。

　　（2）貧血は改善または矯正されるべきであり、赤血球輸血を行い、血红蛋白濃度を80g/L以上に維持することで、患者の一般状態を改善し、化学療法を耐えられるようにします。エリトロポエチン（エリトロポエチン、EPO）の皮下または静脈注射は貧血の改善に役立ちます。血小板減少が出血を引き起こした場合、濃縮血小板濃縮液を輸血します。高粘度症候群が重症の場合、血液濾過法を用いて迅速に異常な大量の免疫グロブリンを除去し、血液の粘度を低下させ、症状を緩和します。高カルシウム血症は、降钙素（カルシトニン）5～10U/(kg・日)の静脈注射、パミドロネートナトリウム二水酸化物（ボニン、アカダ）60～90mg/日、泼尼ソロン（60mg/日）の経口投与で効果的に血中カルシウムを低下させることができます。高尿酸血症の場合、アロピリノール（アロピリノール）300～600mg/日を経口投与することで血中尿酸レベルを効果的に低下させることができます。脱水は尿中カルシウムの増加による多尿、腎小管機能不全による多尿、高カルシウム血症による嘔吐などの要因で引き起こされます。治療では、一方で補液を行い、尿量を1500～2000ml/日まで増やすことが重要です。もう一方で、高カルシウム血症を早期に処理し、腎機能不全患者に対しては腎機能不全治療の原則に従って処理します。

　　①血红蛋白が60g/L未満の場合は、赤血球輸血を行います；②高カルシウム血症：等張鹽水補水、プレドニゾロン：20mg、経口、3～4回/日；③高尿酸血症：アロピリノール：0.2mg、経口、3回/日；④高粘度血症：血液濾過療法；⑤腎機能不全：血液透析；⑥感染：抗生物質の併用療法、再発性感染の患者にはペニシリン、免疫グロブリンの予防注射が効果的です。

　　この病気の患者は感染症を併発しやすいので、風邪を予防し、口腔衛生を保つことが重要です。感染が発生した場合、病原菌に対応する効果的な抗生物質を選択し、早期に感染を制御することが求められます。人間の血液免疫グロブリンを筋肉注射することで感染を予防する効果は限られており、大剂量の人間の血液免疫グロブリンを静脈注射することでこの病気の予防や感染治療における効果はまだ研究されています。

　　2、化学療法

　　化学療法はこの病気の主な治療手段であり、新しい化学療法薬の使用と投与方法の改善が近年の効果向上の鍵となります。

　　単剤療法として、フェニルアラニンニトリルスルホン酸塩（ミルファラン、レボフェニルアラニンニトリルスルホン酸塩）、シクロホスファミド、ニトロスルホン酸メチル（メトキサロトミン、N-メチル）、メトキサジアゼピン（メチルベンゼジアゼピン）、カモスチン（ジクロエチルサイアノ脲、カモスチン、BCNU）、ロモスチン（クロエチルシクロヘキシルサイアノ脲、ロモスチン、CCNU）、オキサリプラチン、ドキソルビシン（アドリミツキン）、エトポシド（エトロポシド、VP16）などが効果があります。

　　（1）療法：最も長く使用され、効果が良いのは合併化学療法の使用です。

　　①MP療法：フェニルアラニンアミン（マルファン）8mg/m2、経口、第1～4日（または4mg/m2、経口、第1～7日）；泼ニソン60～80mg、経口、第1～7日、4週間が1コース、MPの効果率は約50％、中央生存期間は24～30ヶ月、80％の患者が5年以内に死亡します。

　　②M2療法：カモフラジン（カルバミセトミン）0.5mg/kg、静脈注射、第1日；環磷酰胺10mg/kg、静脈注射、第1日；フェニルアラニンアミン（マルファン）0.25mg/kg、経口、第1～4日；泼ニソン1mg/kg、経口、第1～7日、0.5mg/kg、経口、第8～14日；長春新鋼0.03mg/kg、静脈注射、第21日、5週間が1コース。

　　③VBMCP療法：長春新鋼1.2mg/m2、静脈注射、第1日；カモフラジン（カルバミセトミン）20mg/m2、静脈注射、第1日；フェニルアラニンアミン（マルファン）8mg/m2、経口、第1～4日；環磷酰胺400mg/m2、静脈注射、第1日；泼ニソン40mg/m2、経口、第1～7日、20mg/m2、経口、第8～14日、5週間が1コース。

　　④VMCP/VBAP療法：長春新鋼1mg/m2、静脈注射、第1日、フェニルアラニンアミン（マルファン）6mg/m2、経口、第1～4日、環磷酰胺125mg/m2、経口、第1～4日、泼ニソン60mg/m2、経口、第1～4日、3週間が1コース；長春新鋼1mg/m2、静脈注射、第1日；カモフラジン（カルバミセトミン）30mg/m2、静脈注射、第1日；ドキソルビシン（アドリミサイン）30mg/m2、静脈注射、第1日；泼ニソン60mg/m2、経口、第1～4日、3週間が1コース、2つの療法を交互に使用します。

　　（2）現在、難治性症例に対してVAD療法または大剂量のフェニルアラニンアミン（マルファン）（HDM）療法が多く用いられています。

　　①VAD療法：長春新鋼0.4mg/24時間連続静脈注射4日間、ドキソルビシン（アドリミサイン）10mg/(m2・24時間)連続静脈注射4日間、デキサメタソン40mg、経口、第1～4日、第9～12日、第17～20日、25日が1コース、この療法は難治性症例に対する効果率は45％～66％、中央生存期間は11～16ヶ月で、主な副作用は大剂量のデキサメタソンが引き起こす二次感染で、多剤耐性遺伝子の高発現が確認された難治性症例では、化学療法の同時加用としてMDR逆転剤、すなわちビラパミル（イソボルディン）40～80mg経口、3回/日、またはシクロスポリン4mg/kg、静脈注射、2回/日、第1～3日、2.5mg/kg静脈注射、2回/日、第4～5日、または1:3でシクロスポリン（シクロスポリンA）5mg/(kg・日)を服用することもできます。

　　②大用量のフェニルアラニンアミド（マルファン）療法：フェニルアラニンアミド（マルファン）50～100mg/m2、静脈注射、第1日目、この療法の有効率は約40％であり、主な副作用は骨髄抑制であり、注意が必要です。

　　（3）上記のVAD、VADとMDR逆転剤、HDM療法の他、難治性症例にはCBV（環磷酰胺、カモフラージュ、エトポシド）療法やEDAP（エトポシド、デキサメタソン、ドキシル、シクロプラチン）療法を選択することができます。両方の有効率は約40％であり、大環内酯系抗生物質クラリスロマイシン（クラリスロマイシン）500mg、1日2回投与が本疾患に効果があり、化学療法に耐性を持つ症例にも効果があると報告されています。サリドマイシン（サリドマイシン）を200mg/日から徐々に400～800mg/日まで増量し、6週間以上投与することで、有効率は約30％です。副作用には倦怠感、便秘、乏力、末梢神経障害などがあります。

　　3、インターフェロンおよび他の生物反応調節剤

　　インターフェロンは抗ウイルス、細胞増殖（抑制または刺激）に影響を与え、免疫調節などの多種多様な機能を持つ細胞因子です。インターフェロンは細胞（腫瘍細胞を含む）の増殖に影響を与える際には、多くの場合、抑制効果を示します。同時にインターフェロンは自然殺細胞を活性化し、細胞毒性T細胞を活性化し、B細胞が免疫グロブリンを合成するなどの免疫調節作用も行います。したがって、本疾患を含む腫瘍の治療に用いられており、インターフェロンαを皮下注射（3～5）×106U、1週間に3回、少なくとも6週間以上投与し、初回治療の患者に対する単剤療法の有効率は10％～20％であり、多くの場合、部分缓解です。化学療法と併用することで、単独の化学療法よりも優れているかどうかについては議論がありますが、多くの報告では化学療法とインターフェロンαの併用が缓解率の向上と缓解期間の延長に寄与するとされています。しかし、一部の報告ではインターフェロンαの追加投与が効果に影響を与えていないとされています。難治性症例については、各報告がインターフェロンαが効果がないとされています。化学療法で完全缓解を達成した患者に対する維持療法として、インターフェロンαの皮下注射（3～5）×106U、1週間に3回、長期投与が多くの研究で肯定されており、缓解期間の延長効果が得られるとされています。この議論はさらなる研究で明らかにされる必要があります。

　　（1）インターフェロン6（IL-6）はB細胞の分化を誘導し、B細胞-浆細胞の増殖を刺激する重要な細胞因子であり、人間の骨髄腫細胞の体外培養にはIL-6が必要であり、骨髄腫患者の骨髄および血清中のIL-6レベルも顕著に上昇しており、これらはIL-6が本疾患の発病メカニズムにおいて重要な役割を果たしていることを示唆しており、したがって、抗IL-6モノクロン抗体を用いた本疾患の治療が研究されています。初歩的な報告では一定の効果が得られたとされていますが、さらなる研究が必要です。

　　（2）骨痛は本疾患の主要症状の1つであり、パミ膦酸二ナトリウム（ボニング、アカタ）は破骨細胞の活性を抑制することで骨痛と溶骨性変化を軽減し、60～90mg、静脈注射、月1回の使用法で、再使用可能である。最近、OAF阻害剤（SD-7784、スタチン）を溶骨性変化に使用する報告が新しくあり、臨床試験に進んでいる。

　　4、放射線治療

　　放射線治療は手術が適していない孤立性骨髄幹細胞腫および骨外幹細胞腫の治療に適用され、局所的な激しい骨痛を軽減する効果的な治療手段でもある。さらに、化学療法が効果がない再発性または耐性を持つ患者に対して、半身放射線療法または半身放射線療法と併用した化学療法が用いられ、効果率は約50％である。放射線の量は、上半身が625cGy、下半身が850cGyである。近年、骨髄移植の進歩により、全身体外線照射は移植前の処置として多く用いられ、単独で使用されることは少なくなっている。

　　5、手術治療

　　胸椎または腰椎に溶骨性変化が生じ、患者がベッドから起き上がれず、圧縮骨折が発生して脊髄損傷を引き起こす可能性がある場合、病変した脊椎を切除し、人工脊椎を置換して固定する手術を行うことができる。成功した手術では、脊髄損傷を避け、ある程度の活動能力を回復し、生活の質を向上させる。

　　6、幹細胞移植

　　化学療法は本疾患に対して顕著な効果を得たが、本疾患を完全に治癒することはできなかったため、20世紀80年代から骨髄移植を超用量化学療法および全身体外線照射と組み合わせて根治的に治療する試みが行われた。同基因、異基因、自己骨髄（末梢血幹細胞を含む）移植が本疾患の臨床治療に応用されている。

　　骨髄移植前の処置の目的は、患者体内の腫瘍細胞を除去し、免疫機能を抑制することで骨髄の移植がしやすくなるようにすることである。本疾患では、大剂量のフェニルアラニンアミン（マルファン）140～200mg/m2（-2日）および全身体外線照射（TBI）850cGy（-1日）が処置として用いられ、カモスチン（カルモサン）120mg/m2（-8日）、エトポシド（エトロポシド）250mg/m2（-8日、-6日）、フェニルアラニンアミン（マルファン）140mg/m2（-2日）およびTBI850cGy（-1日）も処置として用いられる。近年の総括的な研究では、フェニルアラニンアミン（マルファン）200mg/m2を単独で処置として用いる効果が相対的に良いと考えられている。

　　①同基因骨髓移植：アメリカシアトルの研究センターが報告した7例の患者が同卵双子の兄弟の同基因骨髄移植を受け、そのうち2例は無病生存8年および15年以上（1994年）を過ごした。スウェーデンからは6例の同基因骨髄移植が報告されており、そのうち3例は6年以上生存している。これにより、骨髄移植が本疾患を治癒する可能性があることが示されている；

　　②異種骨髄移植：ヨーロッパ骨髄移植組織が報告した90例、アメリカシアトルグループが報告した50例、イタリアが報告した27例、カナダが報告した17例の本病患者が異種骨髄移植を受けた結果、生存率は4年間で約30％、10年間で約20％です。しかし、移植関連の死亡率は40％～50％に達します。供者からCD8を除去したTリガメント細胞を移植後の再発患者に輸血することで、移植抗腫瘍効果（GVL）が一部の患者に寛解をもたらす可能性があります。現在、異種骨髄移植は効果が確認されており、一部の患者を治癒させる可能性があるとされていますが、この治療法にはリスクがあり、特に移植抗宿主病（GVHD）の発生率と骨髄移植関連の死亡率が高いため、適切な症例を選択して異種骨髄移植を行うことが重要です。多くの学者が、HLAが一致する血縁関係の供者を持つ55歳未満で予後が悪い患者に対して、早期に骨髄移植を行うべきと主張しており、予後が良い患者に対しては、初回の再発時まで移植を延期することを推奨しています。

　　③自体骨髄移植：現在の前処置療法では、患者体内の腫瘍細胞を完全に除去することが難しく、体外で骨髄を浄化する効果的な方法もないため、自体骨髄移植後の再発率が高く、効果が限られています。研究报告によれば、自体骨髄移植は寛解率を向上させることができるとされていますが、寛解期間を延長できるかどうかについては明確ではありません。自体骨髄移植の効果を向上させるためには、前処置療法の改善と体外骨髄浄化研究の進展が必要です。

　　④自体外周血幹細胞移植：本病患者の外周血には僅かな腫瘍細胞しかなく、この方法で本病を治療する利点があります。通常、化学療法後の骨髄造血機能回復早期に、G-CSFなどの細胞因子を用いて骨髄幹細胞を動員し、外周血幹細胞を収集および貯蔵します。患者が大剂量化学療法およびTBIを受けた後、それを患者に再輸血します。異なる医療センターからの報告では効果が異なりますが、一般的には、自体外周血幹細胞移植は単独の化学療法よりも効果が高く、無病生存期間も長いとされていますが、最終的には再発が避けられません。この治療法の研究は、現在活発に進行しています。

　　7、CD20単クローン抗体療法

　　多発性骨髄腫リットリシムアボン（メロファール）375mg/m2、週1回×4週間、合計4回を1サイクルとし、6ヶ月間の休止期間を経て2サイクル行う。リットリシムアボン（メロファール）の投与開始第35日目にフェニルアラニン氮芥（マルファラン）0.25mg/kgを経口投与し、第1～4日間、泼尼松100mgを経口投与し、第1～4日間、4～6週間ごとに1回繰り返します。

　　効果判定基準：本病の効果を判断する重要な指標は、血清M蛋白および（または）尿本-周蛋白が50％以上減少し、浆細胞腫の2つの最大径が50％以上縮小し、骨の溶骨性損傷が改善し、骨髄中の浆（腫）細胞が減少することです。

　　二、予後

　　この病気の予後に関連する因子には、臨床分期（腎機能を含む）、免疫グロブリン分類、浆（腫瘍）細胞の分化度、血清β2-ミクログロブリンレベル、血清ラクトデヒドロゲナーゼレベル、および浆細胞マーカー指数があります。臨床分期IAの中央生存期間は5年まで達することができますが、臨床分期ⅢBの中央生存期間は2年未満です。免疫グロブリンの型も予後に影響を与えます。軽鎖型の予後は悪く、IgA型もIgG型に劣ります。浆（腫瘍）細胞の分化が悪い場合の予後は分化が良い場合に劣ります。β2-ミクログロブリン（β2-microglobulin、β2-M）は低分子量（11800）のタンパク質で、HLA-A、B、C組織相容性抗原複合体の軽鎖部分です。正常血清のβ2-M含有量

　　この病気の経過は患者同士で非常に異なります。上記の予後因子に基づいて、低リスク群、中リスク群、高リスク群に分けることができます。現在、一般的に認められた統一の分類基準はありません。以下の分類基準は参考としてのみです。低リスク群は診断時の臨床分期がⅠ期であり、β2-Mが5年以内の場合です；中リスク群は診断時の臨床分期がⅡ期であり、β2-Mが2.7mg/L以上またはPCLIが1％以上の場合です。このグループの中央生存期間は約3年です；高リスク群は診断時の臨床分期がⅢ期であり、β2-Mが2.7mg/L以上でPCLIが1％以上の場合です。このグループの中央生存期間は約1年半です。この病気全体としては、現在の化学療法が主な治療手段の条件下、患者の中央生存期間は30～36ヶ月です。患者が死亡する主な原因は感染、腎機能不全、骨髄腫の進行による全身的な衰竭または多臓器不全です。少数の患者は消化管や脳内出血により死亡し、約5％の患者が急性白血病に進行し、ほとんどが急性浆細胞白血病ですが、急性単核細胞白血病や急性粒-単核細胞白血病、急性粒球性白血病なども可能です。