妊娠期肝内胆汁淤積症

　　過去20年間、多くの学者が妊娠期肝内胆汁留滞症の発病機構の研究に取り組んできましたが、その正確な発病機構はまだ十分に明らかではありません。大規模な疫学調査および臨床観察および実験的事例研究によると、その発病はエストロゲンや遺伝的要因などと密接に関連していると考えられます。疫学の証拠は、臨床的に疫学の視点からエストロゲンレベルが高いことが妊娠期肝内胆汁留滞症の原因となり得ると示唆する多くの表現があります。妊娠期肝内胆汁留滞症は妊娠の後期に多く発生し、エストロゲンの分泌がピークとなる時期にあたる；双子では発生率が単胎よりも明らかに高く、約5～6倍；エストロゲンおよびプロゲスターンを含む避妊薬を使用する女性では、胆汁留滞症の症状が妊娠期肝内胆汁留滞症の症状と非常に似ている；避妊薬を使用する女性が妊娠中に妊娠期肝内胆汁留滞症を発症した場合、再妊娠時の再発率は一般的よりも高い。

　　1.エストロゲンと妊娠期肝内胆汁留滞症の関係

　　(1)臨床的根拠：臨床では多くの表現がエストロゲンレベルが高いことが妊娠期肝内胆汁留滞症の原因となり得ると示唆しており、以下に示す：①妊娠期肝内胆汁留滞症は妊娠後期に多く発生し、エストロゲンの分泌がピークとなる時期にあたる；②妊娠期肝内胆汁留滞症は双子よりも単胎の発生率が明らかに高い；上海第六人民医院の報告によると、双子の妊娠期肝内胆汁留滞症の発生率は単胎の6倍に達し、双子の胎盘の大きさが単胎よりも大きく、分泌されるエストロゲンも多いためである；③エストロゲンおよびプロゲスターンを含む避妊薬を使用する女性では、胆汁留滞症の症状が妊娠期肝内胆汁留滞症の症状と非常に似ている；④避妊薬を使用する女性が妊娠中に妊娠期肝内胆汁留滞症を発症した場合、再妊娠時の再発率は一般的よりも高い。

　　(2) 実験室研究：多くの学者が動物を使ってエストロゲンが胆汁分泌に与える影響を研究しており、エストロゲンが胆汁停滞を引き起こす可能性があるのは以下の経路であるとされています：①胆汁の透過性が増加；②肝血窦領域のナトリウム、カリウム-三リン酸化酵素（Na-K-ATPase）活性が低下し、胆汁酸の輸送が妨げられる；③血窦領域の細胞膜の流動性が低下し、胆汁酸の通過が障害される；④エストロゲン代謝物：D-環グリコサミン酸エストロゲンは胆汁酸と構造が似ており、胆汁酸運搬体の競合阻害物となり、妊娠中に大量に生成されるエストロゲンが妊娠中の一部の女性の胆汁停滞を引き起こす；⑤肝のエストロゲン受容体およびタンパク質合成：エストロゲンが有機陰イオンおよび胆汁酸運搬体の合成を減少させ、細胞内結合蛋白質の有機陰イオンの転位、分泌小胞が胆小管領域に運行するなどに影響を与えると推測されています。

　　2. 妊娠期肝内胆汁停滞症とプロゲステロンとの関係

　　プロゲステロンは胎盤から分泌されるホルモンであり、人間は通常プロゲステロンに対して良い耐性を持っていますが、最近の臨床的観察および実験では、プロゲステロンと妊娠期肝内胆汁停滞症の発病との関連も発見されています。Bacqら（1998年）は13例の妊娠期肝内胆汁停滞症の患者を研究し、そのうち10例は妊娠期肝内胆汁停滞症になる前にプロゲステロン（0.2～1.0g/d）の治療を受け、治療を中止した後、一部の患者は自然に回復しましたが、プロゲステロンが肝内胆汁停滞を引き起こすメカニズムについてはほとんど知られていません。初期の研究では、妊娠中のプロゲステロンが胆汁停滞を引き起こすメカニズムはエストロゲンに似ていると考えられていました。Meugら（1997年）は妊娠期肝内胆汁停滞症の患者と正常な妊娠婦の血液および尿中の胆汁酸とプロゲステロン代謝物を同時に測定し、結果として妊娠期肝内胆汁停滞症の患者の血液中の5β-プロゲステロン-3α、20α-プロゲステン二醇の硫化物が増加し、グリコサミン酸結合のプロゲステロン代謝物は変わらなかったり減少していませんでした。血液中のプロゲステロン代謝物は主に胆汁から排除され、約30％のプロゲステロンが硫酸化され、焦硫酸と結合し、有機陰イオン輸送体を介して移動する可能性があります。妊娠期肝内胆汁停滞症の患者の血液中のプロゲステロン焦硫酸塩の増加は、胆管分泌機能の損傷を反映している可能性があり、グリコサミン酸は変わっていません。これは、妊娠期肝内胆汁停滞症の患者が硫酸化留体化合物の胆管分泌に選択的な欠損があることを示しています。丁西来ら（2001年）は、妊娠中のマウスを動物実験として使用し、妊娠第13日から妊娠第20日までプロゲステロンを150mg/kgの割合で筋肉注射しました。結果として、血液の肝エンザイム、胆汁酸、胆紅素が上昇し、電子顕微鏡下で観察される超微構造では毛細血管拡張があり、内部に高電子密度物が沈着していました。これらの結果は、妊娠中のマウスにエストロゲンの血液生化学的な表現を与え、肝臓の病理学的変化も似ています。電子顕微鏡下で観察すると、これらの変化は人間の妊娠期肝内胆汁停滞症に非常に似ています。したがって、プロゲステロンも妊娠期肝内胆汁停滞症の原因の可能性がありますが、その実際の作用機構は分子生物学のレベルでさらに研究が必要です。

　　3.妊娠期肝内胆汁淤積症と抗心磷脂抗体の関係

　　抗心磷脂抗体（anticardiolipin antibody、ACA）は自己免疫性抗体であり、自己免疫異常の重要な表現です。ACAの標的抗原は血管内皮細胞と血小板膜に位置する心磷脂で、ACAは標的部位に作用し、血管内皮細胞を損傷させ、プロスタグランジンI2（PGI2）の合成を減少させます。また、血小板を活性化し、血小板の粘着、集積、そして血栓烷A2（TXA2）の放出を促します。これにより、毛細血管の変性と胎盘血管内の広範囲な血栓形成および梗塞が生じ、ACA陽性患者の妊娠の結果が不良になる主要な病理的基础となります。妊娠期肝内胆汁淤積症患者では循環中のACAレベルが顕著に上昇し、両者間に何らかの関連がある可能性を示唆します。血液流変性の低下、脂質代謝異常、および血清層粘蛋白の増加（基底膜損傷と関連）の観察から、妊娠期肝内胆汁淤積症と妊高症にはある程度の変化が共通しています。したがって、免疫機能異常や自己免疫異常が両者の共同の病態生理学的変化の一つである可能性があると考えられています。また、肝細胞もACAの攻撃を受ける可能性があり、肝血流の遅延や肝細胞機能障害、肝内胆汁淤積が発生する可能性があります。これらはさらなる研究が必要です。

　　4.硒と妊娠期肝内胆汁留滞症の関係

　　硒（セレニウム、Se）は微量元素であり、妊娠中には母体の体内需要に応じてSeの摂取量が増加します。Seはグルタチオン過酸化物還元酵素の活性成分であり、その機能はビタミンEに関連していると考えられています。流行病学の観察によると、妊娠期肝内胆汁留滞症の発生率は季節に応じて変動するようです。Reyesら（2000年）が血中の硒濃度を測定したところ、9年前と比較してSeは非妊娠女性では増加しており、（0.85±0.13）μmol/Lから（1.43±0.34）μmol/Lに上昇し、妊娠後期では（1.08±0.25） μmol/Lに低下しました。季節性関係を研究するために、ReyesらはSe、ZnおよびCuが妊娠中の女性の血液中のレベルで季節に応じてどのように変動するかを試みました。結果として、Seの血中レベルは夏に（1.34±0.19）μmol/Lに達し、ZnおよびCuは減少しました。Reyesらは、近年の妊娠期肝内胆汁留滞症の発生率の低下がSeの増加に関連していると考え、夏の発生率の低下が夏の硒の血中レベルに関連していると述べました。中国では、王竹晨ら（2000年）も妊娠期肝内胆汁留滞症の患者の血中の硒、胎盤の硒のレベルおよびそれらがグルタチオン過酸化物還元酵素との関係を研究しました。妊娠期肝内胆汁留滞症の患者は、血中の硒および胎盤の硒のレベルが正常な人よりも低く、グルタチオン過酸化物還元酵素の活性も低下しており、一貫性があります。正常な妊娠では、抗酸化作用がエストロゲンの酸化損傷を予防しますが、妊娠期肝内胆汁留滞症の患者では、グルタチオン過酸化物還元酵素が低下すると、細胞の抗酸化防御能力が低下し、エストロゲンの負荷が増加し、活性酸素の形成が促進され、肝の細胞膜に影響を与え、胆汁の排泄能力を低下させます。

　　1.早産

　　1966年にHaemmerliが報告した18例の妊娠期肝内胆汁留滞症の患者で、合計43回の妊娠があり、23回が早産で終わりました。そのうち22回の早産は8名の患者に集中しており、1976年にReidが報告した56例の妊娠期肝内胆汁留滞症では、50例の生産例のうち18例が早産で、早産率は36％、体重

　　2.胎児の緊迫状態

　　Reid(1976)が報告した56例のうち、6例が死産であり、围生児死亡率は11％、50例の生産例のうち5例が頭盆不称のため剖宮産となり、残りの45例では、羊水が重度に汚染されていた12例（27％）があり、胎心率

　　胎児の酸素不足の原因はまだ明らかではありません。Laatikainen(1977)は妊娠中の肝内胆汁停滞症の孕妇の胎児血清胆酸レベルと胎児の酸素不足の関係を研究し、41例の妊娠中の肝内胆汁停滞症（1例が双子）のうち、胎児の酸素不足の症状が見られた16例がありました。妊娠中の肝内胆汁停滞症の胎児の胎児血のCAレベルは3.74μg/mlで、正常对照组の胎児血のCAレベルは0.94μg/mlでした。胎児血のCAレベルが3.74μg/mlを超える22例のうち、胎児の酸素不足が見られたのは12例で、3.74μg/ml未満の20例のうち、胎児の酸素不足が見られたのは4例のみでした。動物実験も、胆酸を経口または静脈投与することで肝細胞に損傷を与えることができることを証明しました。したがって、Laatikainenは母体が妊娠中の肝内胆汁停滞症を発症すると、胎児体内のCAが上昇し、胎児に悪影響を及ぼすと考えました。胎児のステロイド類物質の代謝の変化も胎児の酸素不足を引き起こす可能性があります。1991年、Sepulvedaは異なる濃度のCAが遊離毛嚢静脈に与える作用を報告し、高濃度では血管収縮が顕著であることを発見しました。したがって、重度の妊娠中の肝内胆汁停滞症と高CA血症は血管収縮を引き起こし、阻力が増加し、血流が減少し、酸素交換能力が低下し、胎児の胎内酸素不足を引き起こすと考えられます。

　　近年、妊娠中の肝内胆汁停滞症の患者の胎児の酸素不足と毛嚢間の狭小が関連していると考えられています。1980年、Costoyaらは光顕および電顕の観察を通じて、妊娠中の肝内胆汁停滞症の胎盤に合体細胞が増加し、毛嚢基質が希釈して腫れ上がり、合体胎盤細胞層が厚くなり、細胞胎盤細胞の数が顕著に増加していることを発見しました。Costoyaはこれらの変化が原発的であれ、二次的であれ、これらの変化の結果として毛嚢間が狭小化し、一定の時間単位での毛嚢間の母体血流が減少し、胎児に酸素不足を引き起こすと考えました。1987年、劉伯寧らは20例の妊娠中の肝内胆汁停滞症の胎盤を組織計量し、多くのパラメータを測定し、20例の正常な同週齢の母親の胎盤と比較して、妊娠中の肝内胆汁停滞症のグループの毛嚢間が正常グループよりも顕著に狭小であることを発見しました。P値は0.1未満です。したがって、毛嚢間の狭小が妊娠中の肝内胆汁停滞症の周産期死亡率を高める重要な原因であると考えられます。

　　3. 産後出血

　　Reid(1976)は妊娠中の肝内胆汁停滞症で陰道分娩した50例のうち、出血量が500mlを超えるものは10例で、そのうち2000mlを超えるものは5例であると報告しました。また、Frielaenderも同様の報告を行いました。1988年、侯麗蓉らは158例の妊娠中の肝内胆汁停滞症による産後出血を観察し、同様の产科条件の正常出産した158例の母親と比較して、両グループの産後24時間の平均出血量はそれぞれ234ml及び177.1mlで、その差は著しく、Reidは妊娠中の肝内胆汁停滞症の孕妇は胆汁の胎盤分泌量が不足し、ビタミンKの吸収量が減少し、それにより肝臓が凝固因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Xを合成する量も減少し、産後出血を引き起こすと考えました。

　　4.产科の合併症

　　(1)妊娠期肝内胆汁淤積症合併妊娠期高血圧症候群：1987年、戴鐘英が250例の妊娠期肝内胆汁淤積症を総結した際、その中に妊娠期高血圧症候群を合併している者が24％に達することを発見しました。それに続き、黄亞絲が1986年から1994年の10243回の分娩を総結し、妊娠期肝内胆汁淤積症が451例（4.4％）、妊娠期高血圧症候群が901例（8.8％）、妊娠期肝内胆汁淤積症と妊娠期高血圧症候群が共存している者が79例（0.77％）であったことを報告しました。妊娠期肝内胆汁淤積症グループにおける妊娠期高血圧症候群の発生率は17.52％、妊娠期高血圧症候群グループにおける妊娠期肝内胆汁淤積症の発生率は8.72％であり、普通の人口における妊娠期肝内胆汁淤積症および妊娠期高血圧症候群の発生率と比較して顕著に高いです。妊娠期肝内胆汁淤積症、妊娠期高血圧症候群および妊娠期肝内胆汁淤積症合併妊娠期高血圧症候群の3グループの新生児死亡率はそれぞれ18.81％、13.30％および59.52％であり、後者は前两者よりも明らかに高いです。したがって、妊娠期肝内胆汁淤積症と同時に妊娠期高血圧症候群を合併している場合、胎児の監視を強化し、胎児の肺成熟を促進し、適時な妊娠終了を行うべきです。

　　(2)妊娠期肝内胆汁淤積症合併多胎妊娠：1987年戴鐘英が250例の妊娠期肝内胆汁淤積症を総結した際、その中に双子が5例見られたことに注目し、1989年Gouzaleが62例の双子のうち妊娠期肝内胆汁淤積症を合併している者が20.9％に達することを報告しました。これは単胎の妊娠期肝内胆汁淤積症の発生率4.7％と比較して極めて顕著な差異があり、尿中のエストロゲン(E3)の定量測定では双子が単胎よりも明らかに高値を示しました。統計学的な有意性に達していないものの、エストロゲンが妊娠期肝内胆汁淤積症の形成に与える役割を示唆しています。1997年、陶敏芳らが12886回の分娩を分析し、双子が90例（7‰）であったことを報告しました。その中でデータが完全な80例の双子を分析し、妊娠期肝内胆汁淤積症を合併している者が24例（30％）であったことが判明しました。12796回の単胎のうち妊娠期肝内胆汁淤積症を合併している者が540例（4.2％）であり、その発生率は極めて明らかに異なります。双子の中で妊娠期肝内胆汁淤積症を合併している者と合併していない者の妊娠週数はそれぞれ34週3日および36週1日で、妊娠期高血圧症候群を合併している者の割合はそれぞれ54.2％および33.9％、分娩後出血を合併している者の割合はそれぞれ37.5％および16.1％であり、これらの差は統計学的に有意です。

　　妊娠期肝内胆汁淤積症は妊娠中期、妊娠後期に瘙瘙が発生し、または瘙瘙と黄疸が同時に現れ、分娩後はすぐに消失します。

　　瘙瘙はしばしば最初に現れる症状であり、28～32週間から始まることが多いですが、妊娠12週までに早く現れることもあります。戴鐘英らが報告した250例のうち、開始時期が不明な6.4％を除き、早期妊娠（妊娠12週以前）、中期妊娠（1～2週）、晚期妊娠（28～40週）で瘙瘙が始まる割合はそれぞれ1.2％、23.2％、69.2％です。瘙瘙の程度もさまざまで、軽い時は偶然のものから重い全身瘙瘙まであり、特に重症の場合は妊娠を終了する必要があることもあります。手の平と足の裏は瘙瘙がしばしば現れる場所であり、瘙瘙は分娩まで続きますが、ほとんどのケースでは分娩後2日以内に消え、少数のケースでは1週以内に消え、2週以上続くものは稀です。

　　瘙瘙が発生した数日から数週間（平均2週間）以内に、一部の患者が黄疸を呈し、文献では妊娠期肝内胆汁淤積症の黄疸発生率は15％～60％です。吳味辛は55.4％、戴鐘英は15％と報告しています。黄疸の程度は一般的に軽いもので、時には角膜が軽く黄染するだけであります。黄疸は分娩後数日以内に消え、個々のケースでは分娩後1ヶ月以上も続くことがあります。黄疸が発生する前後、患者の尿は濃くなり、便は薄くなります。

　　妊娠期肝内胆汁淤積症では、嘔吐、倦怠感、食欲不振などの他の症状も現れることがあります。

　　妊娠期肝内胆汁淤積症の主要な後果は、新生児の発病率と死亡率が高まるとされています。したがって、産科の処置の目的は、胎児が無事に満期出産するようにするべきです。胎動の状況を理解し、正しく血液や尿のサンプルを収集し、エストリルの濃度を確認し、胎盤の変化を掌握することが必要です。また、胎児監視、B超、生物物理五項指標などの監視を迅速に行い、胎児や胎盤の状況を把握することが重要です。さらに、患者の胆汁酸濃度の変化に特に注意し、異常が見られた場合は、医師と連携して迅速に妊娠を終了させ、胎児の死産を防ぐ必要があります。胎児が窘迫し、成熟している場合、即座に妊娠を終了させ、帝王切開が適しています。なぜなら、経口分娩は胎児の酸素不足を悪化させる可能性があるため、妊娠期肝内胆汁淤積症が積極的に治療された場合、新生児の死亡率を顕著に減少させる報告があります。

　　妊娠期肝内胆汁停滞症の検査は、主に臨床症状、歴史または実験室検査に依存しており、妊娠期肝内胆汁停滞症の疑いがある場合、肝機能と血清胆酸の測定を迅速に行います。本疾患の妊娠婦の血清トランサミンアシダーゼは軽度または中程度に上昇し、正常値の2～3倍に達します。血清胆酸の増加は本疾患の診断に敏感な指標であり、正常妊娠婦の10～100倍に増加することがあります。さらに、血清胆酸の増加は瘙瘙や黄疸の出現よりも早いことが多く、したがって、多くの病院では妊娠28～30週に常规的に血清胆酸を検査し、肝内胆汁停滞症の早期発見と早期治療措置を取るために、肝内胆汁停滞症のスクリーニングを行います。

　　妊娠期肝内胆汁停滞症の検査診断は、以下の基準に従って行われます。

　　1、妊娠中に皮膚瘙瘙を主症状とする臨床症状が現れます。

　　2、肝機能異常があり、主に血清SGPTまたはSGOTが軽度に上昇し、約60～100Uに達します。200Uを超えることは少ありません。

　　3、軽度の黄疸を伴うことがあります。血清胆紅素は約1.1～5mg/dlです。

　　4、患者の一般状態は良好で、明らかな嘔吐、食欲不振、虚弱、他の病気の症状はありません。

　　5、一旦分娩が行われると、瘙瘙は急速に消失し、肝機能も急速に正常に戻り、黄疸も自然に消えます。

　　以上の症状と徴候では、瘙瘙が最も重要です。お腹の周囲の瘙瘙が始まり、徐々に重くなります。したがって、毎回の産前検査では瘙瘙がないか尋ねることが重要です。もしあれば、SGPTを再検査し、診断を逃がさないようにします。临床上、瘙瘙の症状、SGPTの高さ、黄疸の有無は、周産児の予後と関連しており、したがって妊娠期肝内胆汁停滞症を軽症と重症の2種類に分けることを推奨します。これにより、その監視と処理が容易になります。

　　1、軽症：瘙瘙は軽く、躯幹に限定されます。SGOTは軽度に上昇しますが、90U/dlを超えず、黄疸はありません。

　　2、重症：明らかな瘙瘙があり、全身に広がります。爪痕ができます。SGPTが90U/dlを超え、黄疸が見られます。または胆紅素が1mg/dlを超えます。

　　診断上の区別は、妊娠と病毒性肝炎の合併であり、本疾患では消化器系の症状が多く、SGPTおよび胆紅素が顕著に上昇するが、病程は妊娠の終了に伴って急速に改善したり終了したりするわけではなく、したがってこの2つの病気を区別することは難しくありません。

　　妊娠中の肝内胆汁留滞症に罹患した妊婦は、十分な休暇を取ることを強調し、静かで快適な部屋に滞在し、十分なベッドで休むことを保証します。休憩中は、左侧位を選ぶことが最善であり、大きな子宮が下腔静脈を圧迫することを避けます；同時に、妊婦は間歇的に酸素吸入を行い、胎児の酸素不足状態を改善することができます；適切な量の果物や野菜を多く食べ、ビタミンや微量元素を補給し、刺激的な食事を避けることが重要です；妊婦は綿素材のゆったりとした服を着用し、肌を清潔で乾燥に保つことが重要です；皮膚がかゆくなった場合、かゆみの部分を強く引っ掻きすぎないように注意し、皮膚感染を避けることが重要です；同時に、皮膚のかゆみを緩和する他の方法を選択し、妊婦の肝機能を改善することができます。特にかゆみが強い場合、炉甘石を塗る方法が適しています；睡眠に影響がある場合は、医師の指示に従って鎮静安眠薬を適切に服用することができます；胎児が小さい場合、デキサメタソンを筋肉注射または静脈注射して胎児の肺が成熟し、エストロゲンの生成を減少させ、胆汁留滞を軽減します。また、妊婦は胎動を自分で数え、胎児が苦しんでいる場合、迅速に医療機関を受診し、適切な時期に妊娠を終了することで、周産児の予後を改善することができます。

　　漢方医学界では、妊娠中の肝内胆汁留滞症が「妊娠身痒」の範囲に属すると考えられており、原因病機は主に陰虚血燥、湿热内蕴です。治療では陰虚血燥は養血が主で、滋腎養陰を補助し、当归地黄湯（証治準绳）と二至湯（医方集解）を組み合わせます。薬剤は以下の通りです：当归10g、川芎10g、白芍15g、生地黄10g、防風10g、荆芥10g、黄耆20g、甘草6g、首烏15g；湿热内蕴は清热利湿が主で、健脾養血を補助し、丹皮15g、山栀子6g、柴胡9g、当归9g、茯苓15g、白朮15g、白芍15g、薄荷6g、炙甘草3g、乾姜9gの丹皮山栀子逍遥散（薛氏医案）と三物茵陳湯（証治準绳）を組み合わせます。これらの漢方薬は治療と安胎を同時に行い、良い効果を得ることができます。