La degenerazione subacuta combinata del midollo spinale si sviluppa spesso in età medio-avanzata, senza differenze significative tra maschi e femmine. La malattia è spesso cronica o subacuta, e progredisce gradualmente. Prima che si manifestino i sintomi neurologici, la maggior parte dei pazienti presenta sintomi di anemia. Alcuni pazienti con carenza di acido gastrico possono avere anemia lieve o grave, sintomi come affaticamento, debolezza, tachicardia, vertigini, diarrea, leggera glossite e edema. Nei pazienti con malattie gastrointestinali, si può osservare una riduzione dell'appetito, costipazione o diarrea, labbra pallide.
I sintomi neurologici si manifestano spesso con alterazioni sensoriali simmetriche delle dita delle mani e dei piedi, come bruciore, intorpidimento e sensazione di bruciore, che sono persistenti e più gravi nelle gambe. Le alterazioni sensoriali possono estendersi fino al tronco, e l'esame obiettivo dei capezzoli delle estremità è spesso normale, mentre in pochi pazienti c'è una riduzione simmetrica della sensazione a guanto e calze. La lesione della funicolare posteriore del midollo spinale si manifesta gradualmente con movimenti articolari goffi, facilità a cadere, sensazione di camminare su cotone, difficoltà a chiudere gli occhi o a camminare al buio. I disturbi motori si manifestano di solito più tardi rispetto ai disturbi sensoriali, e le gambe possono presentare una spasticità parziale, con debolezza delle gambe, aumento della tonicità muscolare, iperreflessia e segni patologici positivi.
Circa5In circa il 35% dei pazienti si verifica atrofia del nervo ottico e punti oscuri centrali bilaterali, riduzione del campo visivo, riduzione della vista o cecità. In pochi pazienti possono comparire sintomi psichici come apatia, sonnolenza, irritabilità, sospetto, depressione e instabilità emotiva. In casi gravi, possono comparire alterazioni mentali, sospetti, allucinazioni, tendenze schizofreniche, riduzione delle funzioni cognitive, riduzione della memoria e persino demenza.