A doença de subaguda combinada da medula espinhal geralmente começa de forma oculta após a meia-idade, sem diferença significativa entre homens e mulheres. A doença geralmente se desenvolve de forma subaguda ou crônica, progredindo gradualmente. Antes da manifestação dos sintomas neurológicos, a maioria dos pacientes apresenta manifestações de anemia. Alguns pacientes com deficiência de ácido gástrico podem ter anemia leve ou grave, sintomas como fadiga, fraqueza, palpitações, tontura, diarreia, leve glosite e inchaço. Quando há doença gastrointestinal associada, os pacientes podem apresentar perda de apetite, constipação ou diarreia, e lábios pálidos.
Os sintomas neurológicos geralmente se manifestam por anomalias sensoriais simétricas nas mãos e pés, como formigamento, dor e sensação de queimadura, que são persistentes e mais graves nas pernas. A anomalia sensorial pode se estender para o tronco, e a análise objetiva dos extremos geralmente é normal. Alguns pacientes podem apresentar uma redução simétrica da sensação de luvas e meias. A lesão da medula espinhal posterior pode levar ao movimento desajeitado dos membros, fácil queda, sensação de andar em algodão, dificuldade para andar com os olhos fechados ou no escuro. A disfunção motora geralmente surge mais tarde que a disfunção sensorial, e as pernas podem apresentar paraplegia espástica incompleta, com fraqueza nas pernas, aumento da tonificação muscular, reflexos tónicos e sinais patológicos positivos.
aproximadamente535% dos pacientes apresentam atrofia do nervo óptico e manchas centrífugas bilaterais, redução da visão periférica, diminuição ou perda da visão, e em alguns casos, cegueira. Alguns pacientes podem apresentar sintomas psicológicos como apatia, sonolência, irritabilidade, suspeita, depressão e instabilidade emocional. Em casos graves, pode haver desordem mental, desorientação, delírios, alucinações, tendência a psicose paranoide, deterioração das funções cognitivas, perda da memória e, até mesmo, desenvolver demência.