肝肺症候群

　　一、発病原因

　　低酸血症を引き起こす肝病の原因：急、慢性の肝病はすべて肺血管異常と動脈低酸血症を伴うことがありますが、特に慢性肝病に伴う肝硬変患者、特に原因不明の肝硬変、アルコール性肝硬変、肝炎性肝硬変、原発性胆汁性肝硬変が最も重要です。慢性肝炎、急性重症肝炎、胆汁停滞、α-アンチトリプシン欠乏症、ウィルソン病、酪氨酸血症、非肝硬変性門脈高圧（特発性門脈高圧、血吸虫性肝硬変など）および肝外門脈塞栓も低酸血症を合併することがあります。これらの患者の観察から、門脈高圧が肝肺症候群の主要な発病因子である可能性が示唆されています。2000年にBinayらの研究によると、高動脈状態を伴う進行性肝機能不全は肝肺症候群が最も発生する可能性があり、肝硬変の重症度と関連性がないことが発見されました。

　　二、発病機構

　　1、病理生理

　　肝肺症候群の本質は、肝病時における肺内血管拡張と動脈血酸素化異常による低酸血症です。動脈性低酸血症は、血液が肺を通過する際に赤血球が十分に酸素化されないまたは一部の血液が肺胞を通じて酸素化されないために発生します。HPSでは原発性心肺疾患が除外されているため、赤血球が通過する異常な経路には、胸膜や肺門支気管血管を通じて肺胞に到達しない場合、間膈内の血流が高圧の門脈系統を通じて直接肺静脈に流入し、肺循環を迂回する場合、拡張した肺胞毛細血管や肺動脈-静脈瘻を通じて直接肺静脈に流入する場合があります。肺胞毛細血管拡張は低酸血症の形成に対してより重要かもしれません。現在の研究資料によると、肝肺症候群の発生は少なくとも全身高動脈状態、門脈高圧症、肝性脳症、肝臀症候群、肺動脈高圧症などに関連しています。したがって、その発生原因は全身代謝および血流動態の紊亂によるものであり、また全身代謝および血流動態の紊亂の形成に参加しています。これは重要な病理生理学的意義を持っています。

　　(1)肝肺症候群の基本的な病理学的変化は肺血管拡張であり、以下のように表現される：

　　①大量の前毛細血管拡張。

　　②肺底部の動脈-静脈交通支の形成と開放。

　　③胸膜の「蜘蛛痣」の形成は、前毛細血管拡張が主である。

　　解剖の際に、肝硬変などの慢性肝疾患患者の肺の基本的な病理学的変化は広範囲の肺内血管拡張と動脈・静脈交通支であることが発見された。血管形成の観察により、これらの病理学的変化および肺底部の胸膜血管拡張や胸膜下の蜘蛛痣の形成が見られた。中国の顧長海教授は1997年にこれらの病理学的変化をまとめ、以下のように概括した：肺腺泡内の動脈が不均一に拡張し、全体の肺下葉には直径60～80μmの薄壁血管が見られ、肺泡の前の毛細血管レベルの肺血管床が広範囲に拡張し、肺動脈の細支と肺毛細血管が顕著に拡張し、直径が160μmに達する。電子顕微鏡では、肺毛細血管と肺小動脈の壁が肥厚し、小静脈の基底层も肥厚している。

　　(2)肺内血管拡張に影響を与える要因：肺内血管拡張の機構はまだ完全には明らかにされていないが、その可能な影響要因には：

　　①拡張血管物質の活性が増加：各種の急慢性肝疾患での肝細胞機能障害、代謝異常、特に血管活性物質の無活化工学的な減少が少なくなり、異常な吻合した側支血管を通じて直接体循環に流入し、全身血流動態の乱れを引き起こし、循環血液中の血管拡張物質の含有量が増加する。これにより、門脈高圧症の患者と同様に内臓充血が生じ、肺内血管拡張や肺充血を引き起こす。血管拡張を引き起こす物質としては、高血糖素、プロスタグランジン、血管活性腸ホルモン、一酸化窒素、血管緩和酵素、アナギオゲニン及びその内毒素などがある。

　　②収縮血管物質の減少または肺内血管床が内源性血管収縮物質に対する感受性が低下：去甲肾上腺素、内皮トン、心ナトリウム、血管加壊素、5-ヒドロキシ色胺、酪氨酸など、これらの物質の含有量は絶対的に減少していない可能性があり、その作用感受性が低下している可能性がある。これにより、原閉じられた機能不全の毛細血管前交通支が開放し、正常であるべき低酸素性肺血管収縮機能が障害され、正常の75％程度となる。

　　③神経要因：肝硬変患者では体内の交感神経張力が亢進しているが、門脈高圧症が形成されると体内の交感神経機能が損傷し、重要な役割を果たす可能性がある。門脈高圧動物は異常な加圧反応を示し、血管が去甲肾上腺素に対する感受性を低下させ、心排出量が増加し、肺内血管容積も拡張し、肺内高血流動態も全身高血流動態の一種として表現される。

　　④肺内血管对缺氧的反应性降低：近年間、惰性气体拡散試驗により2個以上の蜘蛛痣を持つ肝硬変患者が、肝機能障害だけでなく、全身血管および肺内血管の抵抗も低下し、血管が缺氧に対する反応性も低下し、肺内血管拡張が見られることが発見された。しかし、肺血管造影を用いても動脈末梢の血管拡張が見られたものの、酸素に対する反応はほぼ正常であり、この見解を支持しない。

　　⑤肺内血管生成または発達異常も、肝肺症候群の形成要因の1つと考えられます。

　　これまでに至るまで、肝肺症候群が肺内血管拡張を引き起こすメカニズムは明らかではありません。しかし、肺内血管活性物質の長期的な作用は、細胞内環状アデノシン酸（cAMP）および（または）環状グアニジン酸（cGMP）が顕著に上昇し、缺氧性肺血管収縮機能の異常、肺動脈拡張を引き起こす可能性があり、本症の重要な原因または全身高動脈性循環の肺の表現と考えられます。肺毛細血管および前毛細血管が顕著に拡張し、毛細血管の周囲と肺胞との接触部分の血液はまだ气体交換が可能ですが、中心部の血液は肺胞との拡散距離が大きくなり、气体交換が不十分になり、動脈酸素合併不足が引き起こされ、一連の低酸血症の症状が現れます。

　　2、発病機序

　　これまでに至るまで、本症の発病機序は明らかにされていません。上記の病理生理学的変化および現在の研究によると、本症の発病は通气不足、拡散障害、通气/血流比の異常、酸素結合ヘモグロビンの親和力の低下などの要因や複合要因が共同作用することで引き起こされる可能性があります。

　　(1)通气不足：正常状態では、さまざまな原因で通气不足が発生し、肺泡内に吸入される酸素が不足し、血中酸素交換が減少すると、低酸血症が引き起こされます。例えば、慢性支气管炎、気管異物、肺萎縮および呼吸筋麻痺などです。一方、慢性肝疾患、肝硬変患者における通气不足の存在については、まだ議論されています。

　　1982年、フジワラは肝硬変失代偿期の患者22例の肺機能を研究し、患者の肺活量（VC）、機能残気量（FRC）および呼吸储备容量（EVR）が顕著に減少し、R/Tが軽微に上昇し、1秒間用力呼気容量（FEV1）に変化は見られず、肝硬変患者の肺間質浮腫が肺組織を機械的に圧迫し、通气機能の不足が肺機能障害の主な原因であると考えました。その後、エディソンらも肝硬変失代偿期の患者21例の肺機能を研究し、肺活量、最大通气量（MMV）、機能残気量、肺容量、R/Tが顕著に低下し、肝硬変患者が明らかな阻塞性および制限性通气不足を持っていると考えました。これは患者が腹水を合併した際に、腹腔内圧が上昇し、横隔膜が上昇し、胸腔容量が減少し、圧力が強化され、肺組織、肺萎縮を圧迫するためです。1秒間用力呼気容量の低下は、肺間質浮腫と血管拡張が小気管を圧迫し、呼気早期閉鎖を引き起こすためです。理論的には、これらの要因はすべて通气不足を引き起こす可能性があり、本症の原因の1つとなります。これも、胸腔積液を伴う肝硬変患者から胸腔積液を吸引し、肺萎縮部分が回復した後、動脈血酸素分圧が顕著に上昇し、二酸化炭素分圧が低下したことで証明されました。もちろん、肝硬変に胸腹水、肺の二次感染、肺水腫および循環系疾患を伴う場合、肺組織の通气不足が低酸血症を引き起こすことがあります。

　　その反面、低酸素血症は通气不足によるものではないと考える人もいます。これは、肝硬変患者が動脈血酸素分圧が低下する際に、高CO2血症を伴わないためです。これは低酸素血症時の患者の過剰通气が一部では代償的に作用し、動脈血CO2分圧が上昇せず、逆にPaCO2が低下し、呼吸性アルカローシスが発生する可能性もあります。さらに、肝機能失代償がない肝硬変患者の中にも動脈低酸素血症を伴う者がいます。さらに、肝硬変代償期患者の肺機能試験はすべて正常であると発見されることもあります。したがって、多くの学者が通气不足が肝硬変患者の低酸素血症の主な原因ではないと考えています。

　　(2)拡散障害：肝肺症候群患者に対する惰性ガス排除技術の適用は、酸素の拡散に障害があることを確実に証明しています。これは肝肺症候群の基本的な病理学的変化である肺血管拡張によるものです。肺血管造影でも、肺内に微細な蜘蛛様から明瞭な海绵様までの拡散性血管拡張が見られます。肺毛細血管および前毛細血管の顕著な拡張により、血管中心部の血流と肺胞との拡散距離が大きくなり、肺胞内のガスが肺毛細血管に流入することを妨げ、酸素交換に影響を与えています。研究によると、肝硬変患者の低酸素血症は運動時やその際に悪化することが多く、肺内に酸素の拡散障害や制限があると考えられています。Agustiらは肝硬変患者の運動時の肺血流動力学および酸素交換を研究し、運動時のPaO2が顕著に低下し、PaCO2は軽微に低下することを発見し、この血気変化は肺外因子による完全に説明できると考えました。実際には、肝硬変患者には酸素拡散に影響を与える因子が存在しますが、それだけでは明らかな低酸素血症を説明するには十分ではありません。肝肺症候群患者は末梢動脈血管拡張があるものの、通常の空気吸入時でも動脈血酸素分圧が低下することがありますが、純酸素吸入時には動脈血酸素分圧が顕著に上昇します。これにより、拡散障害は実際に存在し、本症の形成に一定の役割を果たしていることが証明されていますが、それが主要な役割ではないことも明らかです。

　　(3)通气/血流比の異常：酸素交換は肺組織の最も重要な生物学的機能です。この酸素交換は適切な通气/血流比で充分に行われる必要があります。正常成人の安静状態では、生理学的に最も適切な通气/血流比は0.8です。どんな原因による比の変化でも、酸素交換に影響を与え、低酸素血症を引き起こすことがあります。肝肺症候群患者が通气/血流比を異常にする原因は主に肺内血管拡張と動静脈分流です。

　　肺内血管拡張：肺内血管拡張は病理、血管造影などで確認されています。肺内血管拡張により、酸素拡散障害だけでなく、空気中の酸素分子が拡張した血管の中心に拡散せず、酸素交換を引き起こし、通气/血流比が低下し、肺動脈血酸素分圧が低下します。この通气/血流比の低下に加えて、反応性心排出量の増加により、毛細血管網を通過する血流時間が短くなり、酸素化が不十分になります。過剰換気は患者のPaO2を一部向上させる効果があります。この時、肺胞内酸素分圧を増加させると、酸素分子は一部拡張した血管の中心に到達し、動脈血酸素分圧が上昇します。したがって、この現象は拡散-灌流障害や肺内動静脈機能的分流と呼ばれていますが、真の肺内分流ではありません。Krowkaは肝肺症候群患者のグループを観察し、88％が直立位での欠乏症状を示しました。これは重力の影響により、この血管拡張が血流増加を引き起こす主な原因が中、下肺野に集中しているため、直立位では低酸素血症がより明確になるためです。

　　動静脈分流：肝硬変時には肺内動静脈瘻や胸膜蜘蛛痣が併発することがあります。これらは肺動脈の血流が酸素交換を経ずに直接肺静脈に分流することを引き起こし、患者に明らかな低酸素血症を引き起こします。この低酸素血症は酸素吸入で矯正されません。これは真の肺内分流です。肺組織病理学、血管造影、二次元比較心音図などの検査で確認されています。現在、肺血管模型の使用が動静脈分流の最も直接的な証拠とされています。肺内動静脈瘻は最初にRydellとHottbauerが11歳の肝肺症候群の死者の右肺血管にエチレン酢酸を注入し、広範囲で多数の動静脈交通枝を発見しました。その後、多くの中国外の学者が関連する報告を行いました。これは、この動静脈交通枝が門体側支循環のように本来存在して通常は閉じている状態であるためです。しかし、病態状態では、神経、体液などの多くの要因の影響により再開する結果です。この肺内動静脈分流は、通气/血流比が異常になる原因として、酸素交換不足を引き起こす主な原因です。胸膜蜘蛛痣は分流量が少ないため、動静脈分流を引き起こすことはありますが、明らかな低酸素血症を引き起こすには一般的に十分ではありません。また、近年の多くの研究では、肝硬変患者の一部が門-肺静脈分流の少ない量が存在することも発見されており、血流は肺胞の酸素交換を経ずに直接体循環に流入し、通气/血流比が異常になる原因として、酸素交換不足を引き起こすこともあります。このような分流は一般的に小さいため、比較的重い低酸素血症を引き起こすことはありません。したがって、重要な要因ではありません。

　　③気道閉鎖：1971年にRuffらが肝硬変患者の閉鎖気量（CV）および閉鎖気量総量（CC）が顕著に増加していることを証明し、下肺野に閉じ込められたガスが増加し、その場所の換気/血流比が非常に低いと考えられています。これは気道閉鎖や換気量の減少によるものであるとされています。1984年にFurukawaらが105例の肝硬変患者の肺機能を測定し、異常は見られませんでしたが、多くの患者が流量-容量異常を示し、閉鎖気量が顕著に増加しており、気道が早く閉じ込められることで換気/血流比が低下する可能性があることも示唆されています。これも低酸素血症を引き起こす重要な原因と考えられています。

　　④酸素とヘモグロビンの親和力の低下：報告の一つによると、15例の肝硬変患者（多くはアルコール性肝硬変）が軽度の全身性または肺血管拡張を示し、PaO2は正常、軽度の低炭酸血症、酸素化ヘモグロビンの解離曲線は軽度右移動、一酸化炭素の拡散量は正常、軽度の換気/血流比の異常がありました。これにより、患者はヘモグロビンと酸素の親和力が低下し、酸素の解離曲線が右移動することが示唆されており、これは赤血球内の2，3-リン酸二ガルクチルの濃度が増加したために引き起こされる可能性がありますが、低酸素血症の発生において重要な要因ではありません。

　　以上のことから、低酸素血症を引き起こす要因は非常に多くありますが、どの要因も本症の発生機序を完全に説明することは難しいです。患者の基本的な病理学的変化は肺内血管の拡張および動静脈交通支の開放であり、近年の研究結果に基づいて肺胞および肺毛細血管の酸素の拡散障害と換気/血流比の異常が同時に存在する可能性があることが示唆されており、これは本症の低酸素血症的主要原因と考えられています。他の要因は酸素欠乏を悪化させる可能性があるが、二次的要因と考えられています。したがって、これらの複合要因が共同作用している結果と考えられています。

　　肝肺症候群はその症状に加えて、他の疾患を引き起こすこともあります。患者は以下のような症状を呈示することがあります：肝掌、肝脾腫大、蜘蛛痣、腹水；低酸素血症のために、患者が仰卧位から立ち上がると心悸、胸苦手、息切れが現れます。

　　一、原発性肝疾患の症状

　　様々な肝疾患で肝肺症候群が発生することがありますが、特に慢性肝疾患が最も一般的です。特に原因不明の肝硬変やアルコール性肝硬変、肝炎性肝硬変、壊死性肝硬変、胆汁性肝硬変など、多くの患者（約80％）は肝疾患の症状で診療を訪れますが、その時点では呼吸系の症状がまだありません。各種の肝疾患の症状は、原因、病期、肝細胞機能の損傷程度、および合併症によって大きく異なります。最も一般的な症状には、肝掌、蜘蛛痣、黄疸、肝脾腫大、腹水、消化管出血、肝機能異常などがありますが、肝肺症候群と明らかな関連性はありません。一部の臨床的に肝疾患が相当安定している患者でも、肺機能が進行的に低下する症状が現れることがあります。資料によると、慢性肝疾患や肝硬変患者が蜘蛛痣を呈示した場合、肺血管床の異常変化がある可能性があると示唆されており、一部の人々は蜘蛛痣を持つ人々は全身および肺血管が明らかに拡張し、气体交換障害が深刻であると考えられており、肺血管拡張の表皮標記としての可能性があるとされています。

　　二、肺機能障害の臨床所見

　　本病患者には原発性の心臓や肺の疾患がなく、多くの患者（80％から90％）は肝疾患の上に呼吸系の症状が徐々に現れます。これには紫绀、呼吸困難、槌状指（趾）、直立性缺氧、仰卧呼吸（platypnea）などがあります。その中で、進行性の呼吸困難は肝肺症候群で最も一般的な肺の症状です。Binayらは紫绀が唯一の信頼できる臨床所見と考え、仰卧呼吸、直立性缺氧が本症候群の最も特徴的な所見であると述べています。肺の検査では一般的に明確な陽性所見は見られませんが、少数の患者（約16％から20％）は肝疾患の臨床所見がなく、運動性呼吸困難が主訴で診療所を訪れます。これには注意を払い、誤診を避ける必要があります。中国の高志らは、肝肺症候群患者が紫绀、活動後に心悸や息切れが主訴で診療所を訪れた2例の症例を報告しており、これらの患者には肝硬変の所見（如肝掌、蜘蛛痣、肝脾腫大、腹水など）が伴い、本症候群の診断に有利です。肝疾患患者が他の肺疾患（如慢性支気管炎、肺気腫、肺炎、胸水など）を合併し、肝肺症候群と同時に存在する場合、明確な呼吸症状が現れることがあります。これには区別を注意深く行い、注意が必要です。研究資料によると、肝肺症候群患者が最初に呼吸困難を感じてから明確な診断を受けるまで平均して2～7年が必要であり、約18％の患者は肝疾患の診断が明確であった際にすでに呼吸困難を経験しています。

　　1、直立性缺氧（orthodeoxidation）：患者が仰卧位から立ち上がるとPaO2が10％以上低下します。

　　2、仰卧呼吸（platypnea）：患者が仰卧位から立ち上がると心臓が慌て、胸が詰まった感じや息苦しさが現れます。患者が仰卧位に戻ると上記の症状が改善されます。Krowkaによると、肝肺症候群の80％から90％の患者が上記の2つの症状を示しており、これは肝肺症候群患者の肺血管拡張が主に中、下肺野に集中しているためです。患者が仰卧位から立ち上がると、重力の作用により中下肺の血流が増加し、低酸血症を引き起こす症状が悪化します。上記の2つの症状は肝肺症候群特有ではありませんが、患者の肺内血管系に明らかな異常があることを示しています。したがって、肝疾患患者が上記の2つの症状を示した場合、さらに検査を行い、確認する必要があります。

　　様々な急、慢性肝疾患は肺血管異常や動脈低酸血症を伴うことがありますが、特に慢性肝疾患による肝硬変患者、特に原因不明の肝硬変、アルコール性肝硬変、肝炎性肝硬変、原発性胆汁性肝硬変が最も重要です。したがって、本疾患の予防は原因に対応して行うべきであり、肝疾患を積極的に治療し、血管への損傷を減少させ、血供に影響を与えないようにすることで、肝肺症候群の発生を避けることができます。

　　一、血気分析

　　低酸素血症は肝肺症候群の基本的な病理生理学的変化であり、そのため血気分析は本症の診断に必要です。原発性心肺疾患がない肝疾患患者が明らかな低酸素血症を呈した場合、本症の診断を示唆します。主に以下のような症状が見られます：動脈血酸素分圧（PaO2）〈9.33kPa（70mmHg）、血酸素饱和度（SaO2）〈94％、肺胞-動脈血酸素梯度の増大（〉4.53kPaまたは34mmHg）。患者は酸素不足により呼吸性アルカローシスを引き起こす可能性があります：例えば、動脈血二酸化炭素分圧（PaCO2）が低下し、pH値が上昇します。現在、PaO2の低下は必須条件とされていますが、肺胞-動脈血酸素梯度の増大がより敏感であると考えられています。

　　二、肺機能測定

　　肺活量、最大換気量、機能残気量、肺容量、呼吸領域容量、R/T、1秒間強迫呼気量、肺一酸化炭素弥散量などが測定できます。明らかな胸水や腹水がない肝肺症候群患者では、肺容量や換気量は基本的に正常ですが、弥散量の変化が比較的明らかな場合があります。血红蛋白を調整しても明らかに異常です。一般的に、肝病が進行すると肺機能障害が見られ、肺換気量の低下、呼吸道抵抗の増加、気体弥散機能の損傷などが見られます。肺機能検査で呼気抵抗の増加が見られた場合には、関連する検査を行う必要があります；例えばα-抗トリプシンや表型を調べ、肝硬化和肺気腫の同時存在を区別します。

　　三、X線検査

　　一般的な患者の胸部X線写真は明らかな異常を示さないことが多いですが、一部の患者では双下肺野の間質陰影の強調が見られ、主に以下のような症状が見られます：

　　1、肺間質の繊維増加、強調。

　　2、以下肺野を主とした弥漫性小粟粒状の陰影。

　　3、肺動脈拡張。

　　誰かが肺の底部の結節や網狀結節の陰影が肺内血管の拡張を示すと考えていますが、この損傷は解剖学的検査では難しく、X線検査のこの典型的な表現は肺底部の1.3～1.6mmの中等大小の結節状や網狀結節状の陰影を示します。慢性肝疾患患者での発生率は5％～13.8％ですが、HPS患者では46％～100％に達します。しかし、この表現は特異的でないと考えられており、肺繊維化や肉芽腫性疾患にも存在することがあります。これらを区別するために肺機能測定、血管造影やCT検査などが行われます。

　　四、CT

　　遠端血管の拡張を示し、多くの異常な末梢枝を持ち、低酸素血症を引き起こす他の原因、例えば肺気腫や肺繊維化を除外することができますが、これらの変化は特異性がありません。現在、3次元再構成螺旋CTを用いた肺血管画像再構成が将来の熱点になる可能性があると提案されています。肉眼で見える動脈-静脈異常を区別する際には、選択的肺血管造影と同じ精度があります。

　　五、造影剤強調の二次元心臓超音波

　　造影剤強化の二次元心エコーは、肺内血管拡張を確認する非侵襲的な検査の第一選択方法です。この方法は、HindとWongらによって初めて肝硬症患者に対して肺血管拡張の検出に応用されました。原理は、生理食塩水とインディゴ緑染料を攪拌することで60～90μmの微泡が生成され、周辺静脈から注入された後、微泡は右心を通じて拡張した肺血管を通過し、左心房に沈着します。正常情况下、これらの微泡は初めて毛細血管床（直径8～15μm）を通過した際に肺胞内に吸入されるか、血液中に溶解されます。左心房に現れることはありません。この方法は、微泡が左心房に現れる時間に依存して心内分流と肺内分流を区別します。右向左の心内分流は、右心房に微泡が現れた後、左心房に即座に微泡が現れます。肺内前毛細血管拡張がある場合、微泡は右心房から4～6の心拍周期後に左心房に現れます。方法は、患者にインドカールグリーンを静脈注射し、微泡が右心房に現れた時、二次元心エコー上で瞬間的な回声または雲霧状の陰影が生成されます。右心房に上述の超音波変化が3～6の心拍周期後に左心房にも現れると、肺内血管拡張があると示唆されます。陰性結果は肝肺症候群の診断を除外するのに十分です。この方法は動脈血酸素分圧や肺スキャンよりも敏感であり、現在では最適な選択方法です。しかし、欠点として、病変血管の具体的な部位を特定することができず、分流の程度を評価することもできません。最近、経食道二次元心エコーがこの微小气泡の検出に容易であり、支气管内の分布状況を特定できるため、肺内血管拡張が上肺であるか下肺であるかを定位するために使用されています。

　　六、肺血管造影

　　それは创伤性の診断技術であり、ある程度の危険性を伴うものの、現在では肺血管の変化を確定し、位置を特定する金標準とされています。肝肺症候群性の低酸血症と肺塞栓症による低酸血症を区別するだけでなく、肝肺症候群患者に対する外科的治療法を選択するための根拠を提供します。肺血管の損傷が孤立している場合、選択的な肺動脈塞栓術または肺葉切除を考慮することができます。肺血管の病変は以下の3つの表現があります：Ⅰ型の蜘蛛様の拡散性拡張、肝肺症候群の初期に多く見られ、この時期には純酸素吸入に良い反応があります；Ⅱ型の海绵様動脈拡張、主に肺底部に位置し、肝肺症候群の中期に多く見られ、この時期には純酸素吸入に対する反応は限られています；Ⅲ型の直接肺動脈-静脈交通、肺門レベルまたは肺底部に位置し、孤立した蝸牛状または塊状の陰影を呈し、動脈-静脈奇形と似ています。この時期の臨床的な欠氧は深刻で、紫細が明瞭で、純酸素吸入に対する反応はありません。中国の高志らは、肺血管造影の感度は造影強化の二次元心エコーおよび以下の肺スキャン検査に劣ると考えています。また、肺血管造影学のタイプは以下の2つのタイプに分類されています：Ⅰ型の拡散性前毛細血管拡張、造影では蜘蛛様または海绵様の画像を示します（100％の酸素吸入によりPaO2が上昇します）；Ⅱ型の断続的な局所性動脈奇形または交通支形成、造影では孤立した蝸牛状または塊状の画像を示します（100％の酸素吸入はPaO2にほぼ影響を与えません）。欠点は、肺血管造影は小さな周辺動脈-静脈奇形を表示することができず、偽陰性の結果を生じることがあります。

　　七、99m錫標記の巨大凝白蛋白肺スキャン（99mTc-MAA）

　　この方法の原理は微粒子直径が20μm以上の巨大凝白蛋白を使用する微粒子造影強化の二次元心エコー検査と同じである。正常情况下、この方法は毛細血管網を通過することができないが、肺血管拡張や肺動脈-静脈分流がある場合、肺の動脈系に集中し、肝、脳、腎組織に沈着する。この方法を使用して核種スキャンを行うことで、肺内血管拡張と肺内分流の程度を半定量検出し、病状の変化を追跡することができる。Abramsらは、原発性肺疾患を伴う肝硬変HPS患者に対して、肺灌流スキャンがHPSによる低酸素血症の影響を評価し、肝移植を治療手段として選択するかどうかを決定するのに役立つと考えている。重度の原発性肺疾患による低酸素血症は肝移植の禁忌事項であるが、陰性結果はHPSを完全に除外することはできない。

　　八、静脈导管測圧術

　　肺静脈圧勾配（HVPG）、平均肺動脈圧（PAP）、肺毛細血管楔入圧（PCWP）など、肺動脈高圧などの存在を確認するために測定することができる。Binayらの3例の肝肺症候群患者の研究では、肺血管抵抗（PAR）およびPCWPの値が空気造影心エコー検査の陰性例よりも低いことが示された。

　　九、病理学的変化

　　HPSの最も信頼できる指標は、肺血管拡張である。基本的な病理学的変化は肺血管拡張であり、散在的な前毛細血管拡張や不連続な動脈-静脈交通枝形成を示す。急性肝機能不全や末期の慢性肝疾患の患者で肺内血管拡張が確認されており、一つの構造的変化は正常な肺の気体交換ユニットに近接する前毛細血管拡張であり、もう一つの変化は肺の気体交換ユニットから遠い大きな動脈-静脈交通枝である。血管灌漑は異常血管とその間の関係および経路を示すことができ、大体検査や組織光学顕微鏡検査よりも大きな分流や血管種の識別が容易である。Frittsらは放射性核種Kr85を水溶性の染色剤に溶解して静脈注射し、動脈血のKr85と染色剤の比率を分析することで分流の状況を推定し、メチルメタクリレートはより詳細な血管灌漑研究に使用される。

　　十、他の検査

　　血液生化学検査では肝機能不全が示されることが多いが、その程度は肝肺症候群の進行と比例しない。肝機能検査、蛋白質分類、ウイルス学標志などの肝疾患検査項目が、門静脈高圧の存在を発見するために胃鏡検査なども可能である。

　　1、摂取カロリーを制限し、肝細胞内の脂肪を酸素化して消費します。肥満者は徐々に減量し、標準体重範囲内に体重を減らします。

　　2、脂肪と炭水化物の摂取を制限し、糖の摂取は過剰にしないようにします。

　　3、高タンパク質食事を摂取し、高タンパク質は肝細胞を保護し、肝細胞の修復と再生を促進します。

　　4、新鮮な野菜、特に緑色野菜を十分に供給し、体が必要とするビタミンを満たします。

　　5、塩の摂取を制限し、1日に6グラムが適切です。

　　6、適量の水を飲むことで、代謝や代謝廃棄物の排泄を促進します。

　　7、甲硫アミノ酸が豊富な食品、例えば小米、胡麻、菠菜などは体内のリン脂質合成を促進し、肝細胞内の脂肪の変換を助けます。

　　8、辛辣または刺激的な食品を避ける。

　　一、治療：

　　肝肺症候群の発病の基盤は既存の肝疾患であり、その頻度や重症度は多くの場合、患者の肝細胞機能に関連していますが、慢性肝疾患が比較的安定している、肝機能が正常な状況で肝肺症候群が発生することもあります。肝機能の失代償後に発生する胸水や腹水、肺水腫や二次感染などは、患者の呼吸機能障害を悪化させる可能性があります。したがって、肝肺症候群の治療に対する効果的な手段がまだ十分ではありませんが、肝原疾患を積極的かつ効果的に治療することは、本疾患の治療の基本となります。原発疾患の治療には、低蛋白血症の矯正、胸腹水の除去、肝機能の改善および関連する合併症の処理などが含まれます。これにより、組織酸素合が促進され、動脈血酸素饱和度が向上します。この基本に基づいて以下の治療方法を補助できます。

　　1、酸素吸入及び高压酸素カプセル：1988年、コッツらは肝硬変患者の低酸素血症が酸素吸入（100％O2）で矯正できることに注目しました。その後、多くの観察が示していますが、肝硬変患者の低酸素血症は酸素吸入で完全または部分的に矯正できます。同時に、酸素療法は肺内分流の鑑別診断にも役立ちます：酸素吸入後、PaO2が回復すれば肺内血管拡張（IPVD）と考えられます；一部改善した場合、肺内解剖学的分流と機能的分流が同時に存在する可能性があります；効果がない場合、肺内動静脈瘻が考えられます。現在、一旦診断が確定されると、治療を早急に行い、低酸素血症を矯正することが重要です。軽症の早期では、低酸素血症の閾値（PaO2が8～9kPa）に達し腹水がある患者でも、活動中や睡眠中でもヘモグロビン饱和度が85％未満である可能性があります。したがって、酸素吸入が必要で、2～3L/minの鼻导管酸素吸入で低酸素血症を改善します。病状が進行すると、酸素流量を徐々に増加させ、必要に応じて气管内酸素吸入を行います。後期の患者では、呼吸機を用いた圧力酸素吸入や高压酸素カプセル酸素吸入が使用できます。重症患者に対する単なる酸素療法の効果は明らかにありません。

　　2、血管活性药物治疗：血管活性药物治疗は肝肺症候群患者の内科治療研究が最も多く、しかし発病機序がまだ明らかにされていないため、原発性肝疾患が難しい逆転など多くの影響要因により、薬物治療の臨床効果はまだ確定できません。常用薬物には：

　　(1)アミトリプタン（アリルピペリジン）：1987年にKrowkaらがこの薬を臨床試験に用いて、肺血管の収縮を増加させ、肺換気/血流比を変えることで、肝肺症候群患者の欠氧症状を改善し、PaO2が1.33kPa（10mmHg）以上上昇したと報告しましたが、他の4例では明確な効果は見られませんでした。しかし、動物実験および慢性閉塞性肺疾患患者においては、肺換気/血流比を改善すると考えられています。

　　(2)成長抑制ホルモンおよびその類似物：この薬剤は神経ペプチドが肺血管を拡張する作用を阻害し、インスリン様成長因子の生成を抑制します。Salemらはオクトレオチド（Octreotide）を使用して、硬化症および重度低酸血症患者のPaO2を急速に改善し、肝移植が成功したと報告しましたが、KrowkaおよびSchwartyらの研究によると、この薬剤は肝肺症候群患者に対する治療効果は明らかではありません。理論的には、神経ペプチドが肺血管を拡張する作用を阻害し、オクトレオチドが内分泌腫瘍転移症候群の症状を阻害するというデータもありますが、その臨床効果はさらに研究が必要です。Songらは長期アスピリン治療が一定の効果があると発見しました。

　　(3)プロスタグランディン阻害薬：肺内プロスタグランディンE2aの合成を抑制し、その肺血管床拡張作用を軽減し、肺損傷動物の動脈血酸素合併作用を向上させる可能性があります。Shijoらは肝肺症候群患者にインドメタシンを用いて、PaO2が上昇し、肺泡-動脈酸素圧差が低下すると報告しました。臨床研究でさらに証明が必要です。

　　(4)環状リン酸アミドと糖質コルチコイド：Cadranelらは環状リン酸アミドとピルスベタゾールを用いて非硬化性肝細胞障害患者を12ヶ月間治療し、患者の低酸血症を成功して改善したと報告しました。慢性肝疾患に起因する免疫機能異常による肺病变の治療に効果がある可能性があります。

　　(5)マヒソウエキス吸入：中国の張黎明らはマヒソウエキスの塩酸塩を吸入して肝肺症候群を治療した12例について報告しました。初期効果は明らかに優れており、マヒソウエキスは肺血管のα受容体を興奮させ、気管粘膜および肺毛細血管を収縮させることで、気管粘膜の浮腫を軽減し、肺内拡張した血管を収縮させ、肺内分流を減少させます。同時に、気管のβ2受容体を興奮させ、気管を拡張し、通气/血流比を改善し、欠氧を軽減します。さらに研究が必要です。

　　(6)他の：拟似交感神経性薬物（異丙アドレナリン）、β-受容体阻害薬（プロパフェノール）などは肝肺症候群患者の症状を改善する報告があります。血管内皮テンソン、エストロゲン抑制薬（タモキシフェン）などは理論的には硬化症の患者の皮膚の蜘蛛痣および肺内血管拡張を軽減し、呼吸器症状を改善する可能性がありますが、さらなる研究が必要です。現在、NOに関する研究が多く、NO合成阻害薬の使用が肺血管抵抗性を増加するとの報告があります。AlexanderらはNOを肝移植後の重度低酸血症治療に用いて、良い効果を得ました。DurandらもNO吸入でHPSの子供患者を治癒させたと報告しましたが、そのメカニズムと臨床効果はさらに研究が必要です。

　　3、肺動脈塞栓治療：1987年にFeltらが初めて弾丸塞栓術を肝肺症候群患者に適用し、PaO2が上昇し、症状が顕著に改善しました。Krowkaらも肝移植術後の低酸素血症を持つ患者に対して肺塞栓術を行い、結果としてPaO2が顕著に向上しました。一般的には、肺血管造影が正常かつ海绵状血管像を持つ肝硬化肝機能障害患者に対して、肝移植術後の肺血管拡張は消失することが考えられています。肺血管造影が拡散性肺血管拡張を示す場合、その病変が広範囲で効果が悪いため、上記の栓塞療法は多く使用されません。ただし、孤立した重篤な肺血管拡張や動脈-静脈交通枝に対して局所的な肺血管塞栓療法を行うことで、良い効果が得られます。

　　4、肝移植：肝肺症候群に対する肝移植の治療法に関する報告は年々増加しており、肝移植が低酸素血症を治癒し、症状を改善するという意見もあります。また、肝移植が術後の低酸素血症を悪化させ、死亡率を増加させるという意見もありますが、これは肝移植の適応症が異なるためです。現在では、肝移植が肝肺症候群の根本的な治療法であるとされています。過去には重症の低酸素血症が肝移植の絶対禁忌症とされていましたが、近年の研究では、肺胞のガス拡散機能が良好で、純酸素吸入に対して良い反応を示し、麻酔中に安全に酸素化ができる患者に対して肝移植を治療の第一選択とされています。最近の報告では、肝移植後の低酸素血症が治癒できることが確認されています。Krowkaらは文献のレビューと個別の症例報告を通じて、HPSに合併する進行性低酸素血症を肝移植の適応症とする考え方を提唱しています。肝移植後の一時的な低酸素血症は、NOの使用や仰卧位と交互に側卧位を取ることで修正できます。しかし、純酸素吸入に対して反応がない、肺血管造影で直接の肺動脈-静脈交通枝が見られ、重篤な缺氧を持つ肝肺症候群患者に対して肝移植後の缺氧状態も改善しにくく、効果も限られており、手術中や術後のリスクが増加するため、肝移植は適応されません。

　　5、経静脈肝内門体分流術(TIPS)：HPSの基本病態変は肺血管の異常拡張です。肺血管の拡張は門静脈圧上昇による神経や体液の因子に関連しています。したがって、門静脈圧を低下させることで、肺内分流を改善し、神経や体液の因子による肺血管の拡張作用を減少させることができます。これにより酸素化効果が向上することが確認されています。SelimらはTIPSがHPSの治療法として効果的であると考え、症状の改善、酸素化効果の向上、肺内分流の減少が4ヶ月以上持続すると述べています。Rieglerらは、血管塞栓術が適応できない広範囲の肺内血管拡張を持つHPS患者に対してTIPSを治療し、結果として患者のPaO2が顕著に上昇し、低酸素血症が明らかに改善しました。しかし、ColeyらもTIPS治療後に反応がない患者の報告をしていますので、その確切的な効果はまだ研究が必要です。

　　6、その他の治療：ある医師は肝肺症候群患者1例に対して大蒜療法を適用し、18ヶ月後には酸素合併機能が明らかに改善し、症状が軽減しました。また、血液交換療法を適用した例もありますが、それでも肝腎症候群患者の動脈酸素合併機能には限られています。

　　総じて、肝肺症候群には現在まだ確実で効果的な治療手段がありません。肝肺症候群患者の基本原因は肝細胞機能不全であり、患者の死亡原因も肺機能不全ではなく、多くの場合、消化道出血、腎機能不全、肝性脳症、敗血症などの合併症による死亡が多いです。したがって、原発性の肝疾患に対する治療が非常に重要です。低酸素血症の初期段階で単なる酸素吸入や薬物療法が効果的である場合、保存療法が適用できます。肝移植が可能であれば、最適な治療方法です。現在、肝移植が効果が確実で、最も有望な方法とされています。患者の酸素吸入効果が悪い場合、肺動脈造影などの検査で肺内の局所的な肺血管拡張や動脈-静脈瘻が確認された場合、早期に肺動脈塞栓術を行うことが推奨されます。明らかな門脈高圧症を伴う患者には、TIPS療法も適用できます。

　　二、予後

　　慢性肝疾患、肝硬変患者が呼吸困難や呼吸困難などの呼吸器症状を呈し、肝肺症候群と明確に診断されるまでには数年から10年以上（平均（4.8±2.5）年）かかることが多く、少数の患者は短期間で急性発病することもあります。また、呼吸困難が主訴で診療を受ける患者もいますが、それでも慢性肝疾患の徴候を追跡することができます。肝肺症候群が確立されると、明らかな低酸素血症が現れ、予後が悪く、2～3年以内に死亡することが多いです。死亡原因は通常、肝臓疾患の他の合併症によることが多いです。患者の酸素合併機能が良好で、肝移植や肝機能の改善に伴い低酸素血症が自然に軽減したり改善したりすることができれば、予後が良いとされています。しかし、酸素合併機能が悪化する場合、予後が非常に悪く、短期間で死亡することが多いです。

　　HPSは通常慢性経過を呈し、肝硬変患者の直接の死亡原因ではないものの、病情を明らかに悪化させるため、特に肝掌や蜘蛛痣が陽性であり、門脈高圧がある肝硬変患者はHPSの可能性に注意し、早期に発見し、適切な治療（例えば低流量吸氧など）を行うことで、患者の予後を改善することができます。