肝豆状核変性

　　肝豆状核变性又称Wilson病（WD），是一种与遗传有关的铜代谢障碍引起的疾病，属常染色体隐性遗传，有家族倾向。本病好发于儿童和青年，由于WD基因（位于13q14.3）编码的蛋白（ATP7B酶）的突变，导致血清铜蓝蛋白合成不足以及胆道排铜障碍，血清自由态的铜增高，并在肝、脑、肾等器官沉积，出现相应的临床症状和体征，病变主要损害大脑的基底节和肝脏，引起豆状核变性和肝硬化。

　　肝豆状核变性患者免疫功能部分低下，可继发各系统感染，并多因肝衰竭或并发感染而死亡。部分患者有假性延髓麻痹的症状如吞咽困难、饮水返呛等，特别是长期卧床的病人更容易患坠积性肺炎、尿路感染与褥疮。有锥体外系症状的患者，行走困难、易跌倒而出现骨折。肝豆状核变性患者在肝硬化失代偿期有门静脉高压合并食管胃底静脉曲张者，易出现急性上消化道出血，甚至发生出血性休克；少数肝脏的解毒能力下降，易出现肝性脑病、肝肾综合征等；亦有患者由于脑部损害而合并癫痫发作。上述种种并发症往往加重病情，严重影响了治疗效果，使患者住院时间延长，如不及时、准确的处理，部分患者预后较无并发症的患者差。

　　肝豆状核变性临床主要表现为神经精神症状与肝脏症状两大方面。

　　1、神经精神症状

　　(1)震颤：早期常限于上肢，渐延及全身。多表现为快速、节律性、似扑翼样震颤，可并有运动时加重的意向性震颤。

　　(2)发音障碍与吞咽困难：多见于儿童期发病的HLD说话缓慢似吟诗，或音调平坦似念经，也可有含糊不清、爆发性或震颤性语言。吞咽困难多发生于晚期患者。

　　(3)肌张力改变：大多数患者肌张力呈齿轮样、铅管样增高，往往引起动作迟缓、面部表情减少、写字困难、步行障碍等。少数舞蹈型患者伴肌张力减退。

　　(4)癫痫发作较少见。

　　(5)精神症状：早期患者智能多无明显变化，但急性发病的儿童较早出现智力减退；大多数肝豆状核变性患者具有性格改变，如自制力减退、情绪不稳、易激动等；重症可出现抑郁、狂躁、幻觉、妄想、冲动等，可引起伤人自伤行为。少数患者以精神症状为首发症状，易被误诊为精神分裂症。

　　2、肝症状

　　(1)通常5～10歳で発症します。肝臓内の銅イオンが過剰に沈着し、急性肝機能不全、すなわち腹型肝豆状核変性症を引き起こします。症状は全身倦怠、倦怠感、食欲不振、嘔吐、腹部膨満、高度の黄疸などで、急速に悪化し、1週間から1ヶ月以内に死亡することが多いです。同胞が肝豆状核変性症と診断された後、病歴を振り返ったときに本症の可能性が考慮されます。

　　(2)半数の患者は5～10歳までに一過性の黄疸、短期間のALT上昇または（および）軽い腹水が現れ、すぐに回復します。数年後、神経症状が現れると、肝臓は軽く腫大したり触れない場合があり、肝機能は軽度に損傷したり正常範囲内にありますが、B超検査では軽度の損傷が見られます。

　　(3)少儿期には食欲不振、軽い黄疸、肝腫大、腹腔積液が徐々に進行し、肝硬変の様子に見えます。数ヶ月から数年間、消化器症状が持続したり、日々悪化したりし、振戦、筋僵直などの神経症状が次々と現れます。神経症状が一旦現れると、肝症状が急速に悪化し、数週間から2～3ヶ月以内に肝性昏睡に陥ることが多いです。したがって、原因不明の肝硬変の子供に対しては、本症を除外する必要があります。

　　(4)一部の青少年患者は、脾臓のゆっくりとした腫大を示し、貧血、白血球または（および）血小板減少などの脾機能亢進の徴候を引き起こします。脾切除または/および門脈分流術後は、一般的にすぐに神経症状が現れ、急速に悪化し、短期間で死亡することが多いです。少数の患者は食道静脈瘤破裂により上消化道出血を引き起こし、神経症状が急速に悪化します。

　　3、角膜色素環

　　角膜の後弾力層の周辺部で、肉眼や裂隙灯で見える茶色のK-F環があります。

　　遺伝性疾患の発生を制御し、減少させるためには、予防を中心に行う必要があります。肝豆状核変性症の近親婚の発病率が高いというのはまだ議論がありますが、近親婚を避けることを強く推奨する必要があります。優生保護法の実施により、後代に先天性疾病を引き起こす可能性がある場合、どのような場合でも生育を避けるべきです。現在、中国では優生保護法が制定中であり、近親婚を禁止しています。「親子の絆を深める」ことで遺伝性疾患の発生率が増加するため、中国の婚姻法では近親婚を明確に禁止しています。既に診断された患者に対しては、上記の治療に加えて、さまざまな慢性器質性疾病の治療と伝染病の予防を積極的に行い、健康レベルを引き上げる必要があります。また、本症の家族の子孫が同様の病気にかかるリスクがあるため、早期の遺伝的相談サービスを提供することが重要です。

　　また、多くの臨床実践が示しているように、多くの肝豆状核変性症の患者が正規の排銅、対症療法を受けると、临床症状と徴候が顕著に改善しますが、退院後は患者が自分で症状が消えたと感じ、服薬を中止したり規定量以下に服用したり、銅含量の高い食品を避けずに注意を払わないために、病状が悪化し再入院する場合があります。さらに、一部の患者やその家族が某些気功に迷信し、排銅薬の服用を一方的に中止する結果、病状が悪化し、患者の命を奪った例もあります。患者やその家族が治療に従順であれば、長期的な病状緩和が期待でき、良い生活の質を維持し、学業や職業において優秀な成果を収めることができます。

　　肝豆状核変性患者は一般的に不安やうつ病の気持ちがあり、言葉がはっきりしない、動作が重い、肝機能が損傷しているなどの症状により、将来への失望を感じ、家族経済、人材、物資などの負担に対して罪悪感を感じ、気持ちが低い、診療に協力したい気持ちがなく、治療を拒否することがあります。個々の患者はこの病気の遺伝性のために親に対して恨み、気性が荒くなることもあります。この時、心理療法と治療は非常に重要です。患者の心理的異常に適した心理療法を通じて、心理的な偏りや変態心理を矯正し、治療プロセスへの従順性を高め、预后を改善するのに役立ちます。また、社会の患者に対するサポートの度合いも、患者の効果に明らかに影響します。家族、親戚、友人などが患者に対する経済的、物質的、精神的なサポートと励ましは、患者が病魔を克服する自信を強めることができます。患者の生活に関する世話や看護は、治療効果を強化することができます。学校、職場、医療保険、行政機関、そして慈善団体が患者と家族に対する援助は、彼らの一部の困難を解決し、後顾之忧を減少または除去し、患者の良い预后を得るのに役立ちます。

　　肝豆状核変性の診断において、外側系症状、角膜色素環、血清銅酸化酵素吸光度の低下が重要な診断基準となります。さらに、肝病史や肝症状、尿銅が増加（>50μg）も診断に意味があります。また、脳CTやMRI検査は補助診断に参考となります。

　　1、血清銅

　　血清銅が低下し、尿銅および肝銅含有量が増加し、血清銅酸化酵素吸光度検査では90％の患者が正常値以下であることが肝豆状核変性の主な生化学的異常です。血清銅蓝蛋白の正常値は200～400mg/L（または0.25～0.49O.D）であり、子供は通常200mg/L以下です。24時間尿銅排出量の測定では、子供は顕著に増加し、100～1000ug/24hに達することがよくあります。細胞内銅含有量の測定では、正常値は約20ug/g（乾重）であり、子供は200～3000ug/gに達することがあります。

　　2、肝機能検査

　　肝機能検査ではγ-グリコシラトーゼ（SGPT）、スコリアルタート（ZnTTT）が上昇しています。

　　3、血象

　　血象が非常に低い患者は金属結合剤による銅排除療法の不利な要因であり、迅速な処置がなされない場合、銅排除療法を継続することが難しくなることが多いです。重篤な肝機能および腎機能障害を持つ患者は、肝機能および腎機能に悪影響を与える薬物の使用を避ける必要があります。肝硬変の重症度を理解するための肝繊維化指標は、抗肝繊維化治療に客観的な観察指標を提供します。

　　4、脳電図検査

　　脳电图検査では約30％～50％が異常を示し、ほとんどが軽～中度ですが、特異性はありません。

　　5、脳幹聴覚誘発電位

　　脳幹聴覚誘発電位の異常率は高く、90％に達することがあります。主にIII-VIPLの延長や波幅の低下を示し、これは脳幹に銅が拡散的に沈着し、脳幹聴覚系の神経細胞の変性や脱髄変化を引き起こしている可能性があります。

　　6、脳CTスキャン

　　脳CTスキャンでは30％～40％の患者が両側基底核の対称性低密度病変を示し、大脳皮質や脳幹の萎縮も見られ、脳室の拡大や外側裂の拡大などが認められます。磁気共鳴画像診断（MRI）ではさらに明瞭で、脳CTスキャンよりも広範囲の病変が示され、脳室の拡大だけでなく、丘脳領域や脳幹内の異常信号（T1W低信号、T2W高信号）も見られます。

　　脳電図、筋電図の異常変化は脳および周辺神経、筋肉の損傷を示唆し、治療前後の脳幹誘発電位は患者の脳部損傷の重症度と効果を判断する補助手段として用いられます。B超検査は患者の肝臓の画像分類、脾臓の腫大度、腎臓皮質の損傷および胆石症の有無などを確認し、予後の評価に役立ちます。頭蓋CTまたはMRI検査では、基底核に特異的な病変がある場合を除き、本病的診断に役立ちます。さらに、大脳皮質の萎縮や側頭葉の軟化灶の形成が見られ、患者が知的低下や学習成績の悪化を示す場合、脳回復治療が適用されることがあります。したがって、補助検査は患者の治療と予後を判断する重要な参考情報を提供します。

　　肝豆状核変性患者は食事において低塩低脂食事を取り、新鮮な野菜や果物を多く摂取し、過度なタンパク質摂取を避け、喫煙や飲酒を避けるように注意します。

　　①銅含有量の高い食品を避ける：小米、藜麦粉、玄米、豆類、乾燥果物、芋類、ほうれん草、茄子、南瓜、キノコ類、乾燥キノコ類、乾燥野菜類、乾燥果物類、軟体動物、貝類、ウミウシ類、エビ・カニ類、動物の肝臓および血液、チョコレート、ココア。一部の漢方薬（龍骨、牡蠣、蜈蚣、全蝦）など。

　　②適切な低銅食事：精白米、精白粉、新鮮な野菜、リンゴ、桃、梨、魚、豚牛肉、鶏豚鳥肉、ミルクなど。

　　③高アミノ酸または高タンパク質食事

　　肝豆状核変性は治療可能です。治療を早く始めると、予後が良いです。したがって、早期発見、迅速な診断および治療を強調し、良い予後を争取することが重要です。治療の原則は銅の摂取を減少させ、銅の排出を増加させることです。

　　1、銅除去治療

　　早めに銅結合化合物製剤を投与し、体内の銅の排除を促進します。

　　(1)トマントール：現在、最も常用される薬物であり、長期服用が推奨されます。20～30mg/(kg・d)で、3～4回に分けて食事の30分前に経口投与します。投与前にペニシリンアレルギー試験を行い、副作用としては発熱、皮膚炎、関節痛、白血球および血小板減少、蛋白尿、視神経炎などがあります。長期治療では自己免疫疾患、例えば免疫複合体腎炎、红斑狼瘡などが引き起こされることもあります。ビタミンB620mgを併用し、1日3回服用します。

　　(2)クルンテイン(トリエチレンテトラミン)：0.2～0.4g、3回/日、ピロメタールに反応がある場合、この薬を服用することができますが、長期使用は鉄欠乏症を引き起こす可能性があります。

　　(3)二巯基プロパン(BAL)：2.5～5mg/kg、筋肉注射、1～2回/日、10日1コース。副作用には発熱、皮膚炎、嘔吐、嘔気、粘膜の焼け、注射部位の硬結などがありますが、長期使用は避けましょう。また、二巯基プロパン酸ナトリウム、2.5～5mg/kg、5％の溶液で筋肉注射、1～2回/日、10回1コース；または二巯基エチル二ナトリウム、成人1回1～2g（成人）、5％の溶液で徐々に静脈注射、10回1コースを使用することもできます。後2つの薬はBALと似た作用があり、銅除去作用がBALよりも強く、副作用が少ないです。これら3つの薬は交互に使用することができます。

　　(4)錬金術：経口投与で腸粘膜細胞の金属硫黄酸の分泌を促進し、銅イオンと結合して腸の銅吸引を減少させます。常用は硫酸銅で、毒性が低く、長期服用が可能です。食事前30分に200mgを3回/日服用し、血清銅濃度が30.6μmol/Lを超えないように調整します。ピロメタールと同時に服用する場合、少なくとも2時間の間隔を置いて服用し、ピロメタールで銅イオンが絡合されるのを防ぎます。

　　2、精神薬

　　銅除去療法の間に、精神症状に応じて外周系副作用の少ない抗精神病薬（メチルダiazine、リピドンなど）を選択することができますが、用量は過剰にしないようにし、時間も長くしないようにし、効果が得られたら止めましょう。

　　3、食事療法

　　毎日の食事から摂取する銅の量は1mgを超えず、銅の量が高い食品（ピーナッツ、豆、トウモロコシ、シイタケやキノコ、魚介類、貝類、甲殻類や貝類の軟体動物、動物の肝臓や血液、チョコレートやナッツなど）を摂取しないようにしましょう。

　　4、外科治療

　　最近の肝移植術は初期の希望がありますが、非常に少数の患者に限られており、まだ探索段階です。

　　5、その他

　　(1)肝保護療法：多種维生素、エネルギー剤など。

　　(2)外周系症状に対して、ベンゼチアジピン2mg、3回/日またはアトピン、0.2mg、3回/日を経口で服用することができます。

　　(3)溶血発作が発生した場合、副腎皮質ステロイドや血液交換療法を使用できます。