Hiperplasia suprarrenal congénita

　　La etiología de esta enfermedad no está clara. La mayoría de los académicos no están de acuerdo con la transición de la etiología dependiente de ACTH a la no dependiente. Se ha demostrado que AIMAH puede ser causada por factores diferentes a ACTH, y hasta ahora se han encontrado péptidos inhibidores de la gastrina (GIP), arginina vasopresora (AVP), β2-La expresión anormal del receptor de adrenalina en la glándula suprarrenal puede causar AIMAH.

　　I. Causa de desarrollo

　　21Casi todos los CYP21y CYP21Las mutaciones son CYP2P entre los resultados de la recombinación (cambio inespecífico o conversión). Aproximadamente750％ de los alelos mutantes tienen mutaciones de pérdida.32％ de los alelos mutantes son el resultado de la conversión genética.56％ de los pacientes con síndrome de hiperosmolalidad y hiponatremia tienen una gran pérdida de fragmentos o mutaciones de conversión en un alelo2％ tienen un intrón en un alelo21-La mutación puntual causa una anormalidad de la unión de ARN. En los experimentos in vitro, se ha confirmado que estas mutaciones hacen que35％) es el172El código de aminoácido número tiene una mutación de sustitución (Ile se convierte en Asn), que mantiene solo el normal21-％ de homología, todos se encuentran en2％ ~11％ de la actividad. No clásico es el más común (39％) de las mutaciones es la281La mutación del aminoácido número (Val se convierte en Leu).

　　Existe una alta correlación entre el genotipo y el fenotipo, por lo que el análisis de ADN puede predecir en一定程度 la actividad enzimática, y a continuación, inferir las manifestaciones clínicas.

　　II. Mecanismo de desarrollo

　　La síntesis suprarrenal3Los esteroides: ① los esteroides glucocorticoides (la corticosterona es la más importante); ② los esteroides mineralcorticoides (la aldosterona es la más importante); ③ los andrógenos. La secreción de corticosterona tiene un ritmo circadiano, es crucial en situaciones de estrés; su falta puede causar una crisis adrenal suprarrenal que incluye hipotensión y hipoglucemia, y si no se trata a tiempo, puede llevar a la muerte. La sobreproducción de andrógenos suprarrenales puede causar la masculinización intrauterina, la displasia genital ambigua en mujeres recién nacidas, y en edades más avanzadas, tanto hombres como mujeres pueden experimentar la aparición prematura de la adrenal. La deficiencia de la generación de andrógenos suprarrenales y gonadales puede causar una masculinización insuficiente en hombres, la falta del desarrollo de la pubertad. En CAH, la actividad de la enzima de síntesis de esteroides se reduce en diferentes grados, lo que conduce a una secreción anormal de glucocorticoides, mineralcorticoides y hormonas sexuales, lo que resulta en manifestaciones clínicas de diferentes grados. Y el grado de disminución de la actividad enzimática y el fenotipo clínico están determinados por la gravedad y el tipo de mutación genética. Para entender mejor las manifestaciones clínicas de CAH, es necesario tener una comprensión breve de la bioquímica de las hormonas esteroides suprarrenales y las genes relacionados.

　　1、P450SCC基因（CYP110SCC gen (CYP2A) es150kb gen monomérico, ubicado15q23～24）。La brazo largo (

　　2,3β-Se expresa en todas las células esteroidogénicas. El cromosoma3β-HSD (3β-hydroxysteroidDehydrogenaseⅡ，La hidroxisteroid deshidrogenasa II).3Este enzima hidroxisteroid deshidrogenasa microsómica se une a la membrana, relacionada con la red endoplasmática lisa. Cataliza el átomo de carbono5El grupo hidroxi se convierte en el grupo cetonico y los enlaces dobles desde el anillo B (delta4Isómeros de esteroides) a A环（delta4Isomerización de esteroides). Actúa en17α-La especie de sustrato, la pregnenolona se convierte en progesterona,17α-La hidroxiprogesterona se convierte en2La hidroxiprogesterona, la dehidroepiandrosterona (DHEA) se convierten en androstenediona, la androstenediona se convierte en testosterona. Hay3β-Existen diferentes isoenzimas: el tipo II tiene actividad en las glándulas suprarrenales y los órganos sexuales, mientras que el tipo I tiene actividad en otros tejidos (piel, placenta, senos, etc.).1El gen HSD (HSDβ2Y HSDβ93）posee1cromosoma (}}1p13.1）。

　　3、P450C17（17α-％ de homología, todos se encuentran en/17，2La enzima hidroxilasaP450C170 reacción de escisión enzimática).2Es una enzima microsómica, unida a la red endoplasmática lisa. Cataliza17α-La enzima hidroxilasa y17，2Reacciones diferentes y completamente independientes:17α-0 reacción de escisión enzimática. A través de17α-La hidroxilación, la pregnenolona se convierte en17α-La hidroxiprogesterona, la progesterona se convierte en2La hidroxiprogesterona. Esto17，2La especie de sustrato pasa por C170 cadena de escisión respectivamente se generan dehidroepiandrosterona y androstenediona. El gen codificado por esta enzima es un gen monomérico (CYP10cromosoma (}}10q24.3）。

　　P450C17），ubicado17α-Falta completamente (como en la banda glomerular), la aldosterona puede ser sintetizada, pero la corticosterone y las hormonas sexuales no pueden ser sintetizadas. Si solo existe2Actividad, es decir, la actividad de la enzima hidroxilasa, la corticosterone puede ser sintetizada, mientras que las hormonas sexuales deben depender17α-La enzima hidroxilasa y17，20 actividad de la enzima de escisión. Por ejemplo, antes de la pubertad, la síntesis de corticosterone en la corteza suprarrenal es normal, pero no hay síntesis de hormonas sexuales, lo que indica que hay17α-actividad de la enzima hidroxilasa, pero sin17，20 actividad de la enzima de escisión.

　　4、P450C21（21-La enzima hidroxilasa).P450C21También está unido en la red endoplasmática lisa, en realidad con P450C17compiten por unión con P unido a la membrana450 electrones del reductasa. Hace que la progesterona y17α-La hidroxiprogesterona se convierten en11-La desoxicorticosterone (DOC) y11-La desoxicorticosterone. La2CYP21El gen se encuentra6cromosoma (}}6p21.3），en el centro del antígeno leucocitario humano (HLA), en el HLA-B y HLA-DR entre. CYP21Se llama gen pseudogene CYP21P. El gen CYP21P y CYP21Hay más de93％ de homología, pero debido a que CYP21P tiene algunas mutaciones perjudiciales, por lo que el gen no transcribe P450C21P y CYP21P y CYP212De los genes existe una alta homología, lo que permite la conversión de genes, y esto también es característico de CYP21Es una de las razones de alta frecuencia de mutación genética.

　　5、P450C11β (C11β-La enzima hidroxilasa).Activa en la banda esferoide de las glándulas suprarrenales, principalmente involucrada en la síntesis de corticosterone. Se encuentra en la membrana interna del mitocondrio, donde hace11-La desoxicorticosterone se convierte en corticosterone y11-La desoxicorticosterone se convierte en corticosterone. Su gen codificado se encuentra8cromosoma (}}8q21～22）。

　　las mutaciones en los genes codificadores de los esteroides mencionados anteriormente, la dificultad en la síntesis de hormonas conduce a CAH. CYP21y CYP11β deficiencia puede causar masculinización en mujeres, mientras que HSD3β2, CYP17y la deficiencia de StAR causan una dificultad en la síntesis de andrógenos, lo que conduce a una falta de masculinización en hombres. HSD3β2Algunos tipos de defectos pueden causar leves características masculinizantes en mujeres.

　　La vía de generación de esteroides en los gónadas y las suprarrenales es la misma, por lo que parte de las manifestaciones clínicas es debido a una anormalidad en la síntesis de esteroides en los gónadas, no debido a una anormalidad en las hormonas suprarrenales. Durante el período fetal, la regresión de la estructura de los conductos de Müller es debido a la existencia de sustancias no esteroideas producidas por los testículos, el inhibidor de los conductos de Müller. Por lo tanto, los fetos sin testículos tendrán una estructura reproductora femenina normal independientemente del nivel de andrógenos. Los fetos con testículos normales no desarrollarán la estructura de los conductos de Müller independientemente del nivel de andrógenos.

　　Determinadas deficiencias congénitas en enzimas suprarrenales causan una generación anormal de esteroides. En mujeres, esto conduce a pseudohermafroditismo, y en hombres, el órgano reproductivo es grande. La deficiencia enzimática está acompañada de una producción excesiva de productos androgénicos en el útero fetal, mientras que la estructura de los conductos de Müller (es decir, ovarios, útero y vagina) se desarrolla normalmente en mujeres, y los andrógenos excesivos ejercen su efecto masculinizante en el sistema urinario y reproductivo y en los ganglios reproductivos, lo que lleva a la unión de la vagina y la uretra, el clítoris agrandado es bajo y abierto. Las labias también tienden a agrandarse, en casos graves, hay fisura uretral y criptorquidia. La corteza suprarrenal tiene deficiencias de cortisol debido a la mayoría de las secreciones que son esteroides de síntesis metabólica.

　　Con la maduración temprana y la cerradura de las epífisis, conduce a una estatura adulta significativamente más baja que la normal; aparecen manifestaciones de deficiencia de la función de la corteza suprarrenal en diferentes grados, como vómitos, diarrea, deshidratación y acidosis metabólica grave, hiponatremia difícil de corregir, hiperkalemia, lo que conduce a una disminución del volumen sanguíneo, disminución de la presión arterial, shock, fallo de la función circulatoria; el desarrollo testicular es deficiente, sin espermatozoides o oligospermia; los pacientes masculinos tienen maduración sexual prematura, las pacientes femeninas tienen retraso en la menarquia, disminución secundaria de la menstruación o amenorrea; conduce a una disminución de la fertilidad en hombres y mujeres.

　　1El aumento de la secreción de ACTH induce una hiperplasia bilateral de la corteza suprarrenal, la corteza hiperplásica sintetiza en gran cantidad andrógenos y corticoides hipertensivos.

　　2,2La dosis de hidrocortisona en situaciones de estrés es22La deficiencia de la enzima cadena de carbono conduce a una lipotropia adrenal congénita rara, a menudo con una producción completa de hormonas esteroides, sin suficiente tratamiento sustitutivo, el bebé morirá prematuramente.

　　3,3&beta-La deficiencia de la isoenzima hidroxilasa de esteroide causa dificultad en la síntesis de pregnona, aldosterona y cortisol, mientras que la deshidroesterona se produce en exceso, caracterizando un síndrome inusual con hipotensión, hipoglucemia y pseudohermafroditismo masculino, en mujeres es poco común la hipertricosis, con pigmentación variable.

　　4,21-La deficiencia o ausencia de la enzima hidroxilasa hace que17-La pregnanona no puede ser convertida en cortisol, las deficiencias comunes tienen dos formas:

　　Diversos tipos de pérdida de sodio, baja o ausencia de aldosterona; lo común es el tipo no de pérdida de sodio, con hipertricosis, masculinización, hipotensión y pigmentación común.

　　5,17&alpha-La deficiencia de la hidroxilasa es más común en las mujeres pacientes, algunas hasta la edad adulta se manifiestan niveles bajos de cortisol, el aumento compensatorio de ACTH, amenorrea primaria, inmadurez sexual, raramente hay pseudohermafroditismo masculino, la secreción excesiva de hormonas corticosolares salinas causa hipertensión, con11-La elevación de desoxicorticosterone es la principal.

　　6,11&beta-La deficiencia de la hidroxilasa hace que la formación de cortisol y corticosterone se detenga, la liberación de ACTH es demasiado alta, lo que conduce a una pigmentación melánica profunda, debido a11-La secreción excesiva de desoxicorticosterone causa hipertensión, sin anormalidades claras en los caracteres sexuales.

　　7,18-La deficiencia de hidroxilasa de esteroide es rara, causada por un bloqueo específico en el último paso de la síntesis de aldosterona, por lo que los pacientes pierden más sodio en la orina, lo que conduce a la deshidratación y la hipotensión.

　　8, después de la pubertad, rara vez se encuentran manifestaciones de masculinización como hipertricosis y amenorrea, a veces se produce un fenómeno de masculinización en la mediana edad, este desequilibrio enzimático leve de la corteza suprarrenal se llama fenómeno benigno de masculinización de la corteza suprarrenal.

　　9, los órganos genitales externos de las niñas recién nacidas parecen tener una uretra submesentérica grave y criptorchidismo, los niños nacen generalmente normales, el feto en el útero ya tiene una sobrecarga de andrógenos, por lo que ya hay anormalidades claras.

　　10, los pacientes no tratados pueden presentar hipertricosis, músculos bien desarrollados, amenorrea y desarrollo mamario, los órganos reproductivos de los pacientes masculinos son anormalmente grandes, la sobrecarga de andrógenos suprime la secreción de gonadotropinas, lo que conduce a la atrofia de los testículos, en casos muy raros, los restos de la corteza suprarrenal hiperplásica en los testículos pueden hacer que los testículos aumenten de tamaño y se vuelvan duros, la mayoría de los pacientes no tienen esperma después de la adolescencia debido a la hiperplasia de la corteza suprarrenal, los pacientes3～8Años de edad, el crecimiento de la altura aumenta bruscamente, tanto que es mucho más alto que los niños de la misma edad, aproximadamente9～10Años de edad, la sobrecarga de andrógenos conduce a la fusión temprana de las epífisis, lo que detiene el crecimiento, los pacientes son más bajos después de la adultez, los hombres y las mujeres tienen comportamientos provocativos y un aumento de la libido, lo que lleva a problemas sociales y de disciplina, especialmente en algunos niños varones.

　　Si se realiza un diagnóstico temprano, incluso antes de comenzar a suprimir la secreción de ACTH antes de la corrección quirúrgica de la deformidad grave del órgano, entonces el aspecto puede ser normal y el desarrollo excelente. El tratamiento tardío inevitablemente causará retraso en el crecimiento, como la coronariopatía, que puede morir prematuramente debido a una trombosis coronaria. En ciertos casos de pseudohermafroditismo femenino, después del tratamiento, pueden comenzar a menstruar. Cuando la deformidad no es grave o después de la corrección quirúrgica, los pacientes pueden quedar embarazados y dar a luz.

　　1, el screening de CAH para recién nacidos se refiere principalmente a21-La detección y diagnóstico de OHD. El objetivo es prevenir la crisis adrenal cortical que amenaza la vida, así como las lesiones cerebrales o la muerte que pueden causar, prevenir el error en la determinación del género debido a la masculinización de los órganos genitales en las niñas afectadas, prevenir el crecimiento más bajo debido a la sobrecarga de andrógenos, y otros problemas de desarrollo psicológico y físico, para que los niños puedan recibir tratamiento temprano antes de que aparezcan los síntomas clínicos.

　　El método de screening de CAH para recién nacidos es para cada bebé que nace después de3～5días, se recoge sangre en la suela del pie, se rocía en un papel filtrante especial, y se determina la sangre en el papel filtrante mediante varios métodos de detección, como la ELISA (Enzyme-Linked Immunosorbent Assay), la técnica inmunofluorescente, etc.17-La concentración de OHP se utiliza para el diagnóstico temprano. Después de que el bebé nace,17-OHP puede >90nmol/L,12～24h después de disminuir a la normalidad.17-El nivel de OHP tiene una cierta relación con el peso al nacer, el bebé normal y completo17-Niveles de OHP en30nmol/L以下，出生低体重（1500～2700g）为一40nmol/L，极低体重（500nmol/L为典型CAH，15La dosis de hidrocortisona en situaciones de estrés es200nmol/L可见于各种类型的CAH或假阳性。17-El punto de corte positivo de la prueba de OHP还应根据各实验室方法制定，并通过长期观察、总结经验来调整。阳性病例需密切随访，通过测定血浆皮质醇、睾酮、DHEA、DHA及17-Niveles de OHP para diagnosticar

　　2、diagnóstico y tratamiento prenatal para los casos de hiperplasia suprarrenal congénita y los padres deben realizarse21análisis del gen de la hidroxilasa. Cuando la madre tiene otro embarazo, en el embarazo4～5semana, se toma dexametasona oral (generalmente1～1.5mg/d), en el embarazo9～11semana, se realiza una biopsia de corión (CVS) para el examen cromosómico, el ADN se realiza CYP21El análisis del gen B, como se mencionó anteriormente, si los resultados sugieren que el feto es varón, heterocigoto o feto normal, se puede interrumpir el tratamiento con dexametasona. Si la detección del líquido amniótico sugiere que la posibilidad de que el feto sea una niña con mutación homocigótica es grande, entonces el tratamiento con dexametasona debe continuar hasta el nacimiento del feto.

　　ur17-El nivel de cetonas esteroideas es más alto que el de la persona del mismo sexo y edad normal, el nivel de pregnenolona en la orina aumenta tempranamente (esto es más que la orina17-El nivel de estradiol es más sensible, ya que el pregnenolona es el precursor de los andrógenos), la sangre17-El nivel de hidroxiprogesterona es el indicador más sensible, adecuado para niños, el examen cromosómico es normal, el examen de rayos X encontrará la maduración ósea prematura, laurografia lateral del uréter vesical mostrará la vagina, el uréter y la vejiga, la tomografía computarizada puede ver las suprarrenales hiperplásicas, el endoscopio urinario puede ver la vagina que abre en la pared posterior del uréter, también puede entrar en la vagina y ver el útero.

    La dieta de los pacientes con hiperplasia suprarrenal congénita debe ser ligera y fácil de digerir, comer más vegetales y frutas, combinar adecuadamente la dieta, prestar atención a que la nutrición sea suficiente. Además, los pacientes deben evitar alimentos picantes, grasos, fríos y fríos.

　　Es absolutamente necesario un diagnóstico temprano. Un tratamiento razonable es administrar corticosteroides, es decir, cada noche11tomar dexametasona oral 0.5～1.5mg para corregir la deficiencia, inhibir la secreción de ACTH. Para los pacientes con síndrome de hiponatremia grave, la fludrocortisona ayuda a mantener la presión arterial y el peso, se puede usar 0.05～0.3mg, según la gravedad de la enfermedad y la edad.

　　Después del desarrollo, se puede realizar una cirugía para separar la vagina del uréter y colocarla en la posición normal del perineo, si el clítoris está erecto con frecuencia, se puede considerar la cirugía de extirpación del clítoris. Dar estrogenos con cautela o comenzar a usarlos inmediatamente después del nacimiento puede ayudar a los pacientes con disморfia sexual a mantener una apariencia femenina y mejorar su estado psicológico.

　　Primero, tratamiento

　　1、corticosteroides de reemplazo

　　Los pacientes no clásicos con deficiencia de hidroxilasa que han recibido tratamiento con corticosteroides tienen una mejora en la capacidad de espermatogénesis y fertilidad. Los pacientes no clásicos con agrandamiento testicular deben recibir tratamiento con corticosteroides. Los pacientes con deficiencia de hidroxilasa que presenten síntomas y signos de hipergonadismo deben recibir tratamiento con corticosteroides. Los niños con maduración sexual temprana deben recibir una dosis baja de corticosteroides. Las pacientes no clásicas jóvenes que desarrollen hirsutismo, oligomenorrea o amenorrea, o acné, deben recibir tratamiento con corticosteroides. La esterilidad también debe recibir tratamiento de reemplazo de corticosteroides, ya que la disfunción hormonal es una de las principales dificultades del embarazo, es fácil quedar embarazada después del tratamiento. Después de la inhibición de la secreción excesiva de andrógenos por el tratamiento con corticosteroides, los síntomas clínicos del hipergonadismo se mejoran gradualmente. Es difícil aliviar el hirsutismo con tratamiento con corticosteroides solos, ya que los folículos ya formados son difíciles de eliminar. Como medida auxiliar, se puede recomendar a estos pacientes tratamiento cosmético para el hirsutismo. Los pacientes no clásicos1Resumen: Todos los casos clásicos21-Los pacientes con deficiencia de hidroxilasa y los pacientes no clásicos con síntomas se tratan con corticosteroides, lo que inhibe la secreción excesiva de CRH y ACTH hipotálamo y pituitario, reduciendo los niveles anormalmente altos de hormonas adrenales en la sangre. En niños, se recomienda usar hidrocortisona (es decir, la propia cortisol), la dosis10～20～/(m2·d)，2/d o3/d tomar. Estas dosis superan el nivel fisiológico de secreción de cortisol, y el nivel fisiológico de secreción de cortisol en niños y adolescentes es aproximadamente de6～7mg/(m2·d)。A pesar de que el aumento leve de la secreción de cortisol en los recién nacidos es normal [7～9mg/(m2·d)] Los lactantes y niños con CAH generalmente se administran la dosis mínima6mg/(m2·d)，3/d. Para21-La biodisponibilidad de la hidrocortisona es

　　La semivida de la hidrocortisona es corta, lo que puede reducir la inhibición del crecimiento y los efectos secundarios de otros tipos de hormonas, como la prednisona y la dexametasona, que tienen un efecto prolongado y una fuerza farmacológica fuerte. Por otro lado, las hormonas glucocorticoideas de acción corta se toman diariamente1aplicar no puede controlar eficazmente la secreción de hormonas del sistema suprarrenal.

　　La hidrocortisona no es21-La biodisponibilidad de la hidrocortisona es80％，la eficacia es solo el 0% de la hidrocortisona.2/3. Además, debido a que el cortisol debe ser convertido en cortisol para ejercer actividad biológica,11β-La reducción de la actividad de la reductasa de hidroxisteroides puede reducir aún más la eficacia del medicamento.

　　Los adolescentes y adultos mayores pueden usar la dosis mínima de prednisona (por ejemplo,5～7.5mg/d, dividido2tomar) o dexametasona (totalmente 0.25～0.5mg,1/d o2/d tomar). Es necesario monitorear cuidadosamente los signos de síndrome de Cushing iatrogénico, como el aumento rápido de peso, la hipertensión, las estrías en la piel y la disminución de la masa ósea. Los pacientes con CAH y restos suprarrenales testiculares necesitan una mayor dosis de dexametasona para inhibir ACTH.

　　A través de la monitorización17-Para evaluar la eficacia del tratamiento (es decir, la inhibición de las hormonas suprarrenales), se puede utilizar el nivel de OHP y androstenodiona. En los pacientes femeninos y los hombres prepuberales, la testosterona también puede ser un indicador útil. Debido a que la sobredosis puede tener efectos secundarios, no se debe inhibir completamente la secreción de hormonas suprarrenales endógenas.17-0HP debe controlarse dentro de1～10ng/ml, el nivel de testosterona es equivalente al de los niños y adolescentes de la misma edad y del mismo sexo. La relación entre el tiempo de medición de las hormonas y el tiempo de toma de medicamentos debe ser fija, mejor en la mañana cuando se alcanza el pico fisiológico de ACTH8o en la próxima toma de medicamentos, es decir, cuando el nivel de hidrocortisona está en el fondo.

　　Los niños deben someterse a una revisión anual de la edad ósea radiográfica y monitorear cuidadosamente la línea de crecimiento. A pesar de que se puede lograr un monitoreo cuidadoso de todos los indicadores y que la adhesión de los pacientes es muy buena, la mayoría de los estudios retrospectivos muestran que la altura final de los adultos es inferior a la esperada basada en la altura de los padres y también inferior a la altura promedio de las personas normales.

　　Además, los pacientes con CAH de tipo hiposódico deben recibir tratamiento de sustitución de hormonas salinas, y algunos pacientes pueden aumentar la ingesta de sal en la dieta (1～3g/d). La mayoría de los pacientes 0.1mg/d fluorocortisona. Los bebés y los niños en edad preescolar a veces necesitan 0.1～0.2mg/segundo,2/d. Principalmente, se depende de la determinación de la actividad de la renina para ajustar la dosis de medicamentos y la ingesta de sal.

　　Los pacientes no clásicos con deficiencia de hidroxilasa que han recibido tratamiento con corticosteroides tienen una mejora en la capacidad de espermatogénesis y fertilidad. Los pacientes no clásicos con agrandamiento testicular deben recibir tratamiento con corticosteroides. Los pacientes con deficiencia de hidroxilasa que presenten síntomas y signos de hipergonadismo deben recibir tratamiento con corticosteroides. Los niños con maduración sexual temprana deben recibir una dosis baja de corticosteroides. Las pacientes no clásicas jóvenes que desarrollen hirsutismo, oligomenorrea o amenorrea, o acné, deben recibir tratamiento con corticosteroides. La esterilidad también debe recibir tratamiento de reemplazo de corticosteroides, ya que la disfunción hormonal es una de las principales dificultades del embarazo, es fácil quedar embarazada después del tratamiento. Después de la inhibición de la secreción excesiva de andrógenos por el tratamiento con corticosteroides, los síntomas clínicos del hipergonadismo se mejoran gradualmente. Es difícil aliviar el hirsutismo con tratamiento con corticosteroides solos, ya que los folículos ya formados son difíciles de eliminar. Como medida auxiliar, se puede recomendar a estos pacientes tratamiento cosmético para el hirsutismo. Los pacientes no clásicos2)非经典型病人治疗的适应证：非经典型21-羟化酶缺陷症病人如果存在雄激素过多的症状和体征就应该接受糖皮质激素治疗。对性早熟的儿童给以小剂量的糖皮质激素。年轻女性非经典型病人如果发生多毛症、月经稀发或闭经、痤疮，也应该用糖皮质激素治疗。不育症也应该接受糖皮质激素替代治疗，因为激素紊乱是怀孕的主要障碍，治疗后容易受孕。糖皮质激素治疗抑制肾上腺雄激素过多分泌后，雄激素过多的临床症状得以逐步改善。单用糖皮质激素治疗很难使多毛症缓解，因为已经形成的毛囊难于消除。作为辅助手段，可以向这些病人建议美容治疗多毛症。男性非经典型21-羟化酶缺陷症病人接受糖皮质激素治疗后，生精和生育能力都有所改善。有睾丸增大的非经典型男性病人也应该接受糖皮质激素治疗。

　　对症状已经缓解的非经典型21-)Indicaciones de tratamiento de pacientes no clásicos: no clásico

　　Los pacientes no clásicos con deficiencia de hidroxilasa que han recibido tratamiento con corticosteroides tienen una mejora en la capacidad de espermatogénesis y fertilidad. Los pacientes no clásicos con agrandamiento testicular deben recibir tratamiento con corticosteroides. Los pacientes con deficiencia de hidroxilasa que presenten síntomas y signos de hipergonadismo deben recibir tratamiento con corticosteroides. Los niños con maduración sexual temprana deben recibir una dosis baja de corticosteroides. Las pacientes no clásicas jóvenes que desarrollen hirsutismo, oligomenorrea o amenorrea, o acné, deben recibir tratamiento con corticosteroides. La esterilidad también debe recibir tratamiento de reemplazo de corticosteroides, ya que la disfunción hormonal es una de las principales dificultades del embarazo, es fácil quedar embarazada después del tratamiento. Después de la inhibición de la secreción excesiva de andrógenos por el tratamiento con corticosteroides, los síntomas clínicos del hipergonadismo se mejoran gradualmente. Es difícil aliviar el hirsutismo con tratamiento con corticosteroides solos, ya que los folículos ya formados son difíciles de eliminar. Como medida auxiliar, se puede recomendar a estos pacientes tratamiento cosmético para el hirsutismo. Los pacientes no clásicos3)Pacientes con deficiencia de hidroxilasa, o pacientes no clásicos de mujeres postmenopáusicas, pueden considerar interrumpir el tratamiento con corticosteroides.9)Dosis de estrés: en caso de crisis adrenal, el tratamiento de la crisis adrenal utiliza 0.2de sal para mantener la volemia (al menos/0ml9kg por inyección intravenosa). Después de la expansión acuta de la volemia, se utiliza 0.2de sal y una pequeña cantidad de dextrósido giratorio intravenoso para mantener la volemia, la velocidad de infusión se ajusta a la velocidad de mantenimiento17-La dosis es el doble. En ausencia de diagnóstico claro, se debe recoger una muestra de sangre antes del tratamiento con corticosteroides para detectar andrógenos,25mg, niños5OHP, ACTH y cortisol. El tratamiento de elección es la hidrocortisona, aplicación intravenosa, la hidrocortisona tiene actividad de corticosteroides. La dosis inicial para neonatos75～100mg, adolescentes5La dosis de hidrocortisona en situaciones de estrés es100～/(m20mg. Después de la dosis de carga inicial, debe administrarse intermitentemente6·d), se divide en

　　Las veces.4La dosis de hidrocortisona en situaciones de estrés es100～/(m20mg8horas1Las veces, o aplicación intravenosa, cada6horas1Las veces. La dosis, la vía de administración y la frecuencia de administración se determinan según la situación de estrés. Debe aumentarse la dosis de medicamentos para cualquier enfermedad febril (hasta que se descienda la fiebre24h después). La dosis es la dosis de mantenimiento normal.3～5La administración parenteral de corticosteroides debe realizarse en caso de estrés más severo o cuando la eficacia oral de los medicamentos pueda verse afectada. En estos casos, se necesitan dosis más altas75mg/(m2·d). Debe aumentarse la dosis de hidrocortisona antes de la cirugía. Dosis nocturna de la dosis normal.3～5La dosis de carga de hidrocortisona intravenosa se administra nuevamente durante la anestesia de inducción antes de la cirugía. La dosis administrada durante la inducción es similar a la dosis inicial utilizada en caso de crisis adrenal: neonatos25mg, niños75mg, adolescentes y adultos75～100mg. La protección contra el estrés debe continuar24～72h, según el tipo de cirugía y la recuperación. Reducir gradualmente la dosis hasta alcanzar la dosis de mantenimiento.

　　No clásico21-Los pacientes con deficiencia de hidroxilasa no necesitan administrar una dosis de estrés de hidrocortisona durante la cirugía, a menos que hayan recibido tratamiento a largo plazo con corticosteroides y hayan desarrollado una insuficiencia suprarrenal iatrogénica.

　　2Problemas existentes en el tratamiento y los avances en el tratamiento.50 años, con la adopción de la terapia de reemplazo de corticosteroides y sales mineralocorticodepresoras y la inhibición de la precoz maduración sexual dependiente de LHRH mediante los agonistas de LHRH, la calidad de vida de los pacientes con CAH se ha mejorado significativamente. A pesar de los muchos avances, actualmente, los planes de tratamiento no pueden hacer que muchos niños con CAH tengan un crecimiento y desarrollo normales, y el tratamiento de los adultos con CAH puede estar asociado con un síndrome de Cushing iatrogénico, no puede controlar plenamente la hiperandrogenemia y la esterilidad. Incluso si la adherencia del paciente es muy buena, estos problemas no se han resuelto.

　　En21-En el tratamiento de la deficiencia de hidroxilasa, la administración de dosis fisiológicas de hidrocortisona puede hacer que el nivel de ACTH en la sangre de los pacientes con CAH sea normal. La hidrocortisona exógena (2/d o3/d) No puede simular con precisión la relación temporal entre la secreción de pulsos de ACTH y la secreción de pulsos de cortisol. Además, los pacientes con CAH a menudo presentan una disminución de la sensibilidad del sistema nervioso central a la inhibición de retroalimentación de los corticosteroides. La disminución de la sensibilidad a los corticosteroides hace que la acción central de la terapia con corticosteroides disminuya, mientras que la sensibilidad periférica a los corticosteroides puede mantenerse, lo que conduce a efectos secundarios como la inhibición del crecimiento.

　　Incluso si la secreción de ACTH en los pacientes con CAH puede regresar a la normalidad, la síntesis de andrógenos no puede regresar a la normalidad, porque durante el proceso de síntesis de hormonas suprarrenales21-Los productos intermedios de esteroides que se derivan al camino androgénico después de la inhibición de la hidroxilasa son más altos de lo normal. Para evitar que la secreción endógena de andrógenos suprarrenales sea excesiva en CAH, es necesario reducir la velocidad de la escisión de la cadena lateral del colesterol a niveles por debajo de los normales, de modo que pueda evitar17-La acumulación excesiva de hidroxi-pregnenolona y la分流进入雄激素途径。Para inhibir la velocidad de la escisión de la cadena lateral del colesterol a niveles por debajo de los normales mediante la acción de retroalimentación negativa, es necesario aplicar cantidades de corticosteroides superiores a las fisiológicas. La terapia tradicional es difícil de mantener un equilibrio entre la hipercortisolemia y la hiperandrogenemia. En los pacientes tratados, es común que aparezcan síntomas de sobredosis de corticosteroides, como obesidad, disminución de la velocidad de crecimiento u otros síntomas clínicos de síndrome de Cushing. Los síntomas y signos de la hiperandrogenemia incluyen: feminización de los hombres, maduración sexual prematura en hombres y una altura final baja en hombres y mujeres. Otra complicación en los niños es la maduración sexual central prematura, el retraso en el diagnóstico de CAH y los pacientes con una deficiencia de hidroxilasa y una mala terapia de secreción de andrógenos suprarrenales son más propensos a desarrollar prematurez verdadera, lo que hace que el problema de la secreción excesiva de andrógenos suprarrenales sea más complejo.

　　Los pacientes con CAH a menudo tienen una altura adulta inferior a la normal, lo que puede deberse a una hipercortisolemia (iatrogénica), o a una hiperandrogenemia que ejerce un efecto indirecto sobre el eje de crecimiento a través de una hiperestrogenemia, o a ambas causas actuando conjuntamente. Los estudios retrospectivos muestran que la altura final de los pacientes tratados es relativamente independiente del control del nivel de andrógenos suprarrenales. Teóricamente, los pacientes tratados con hidrocortisona a dosis más cercanas a la fisiológica tienen el peor control del nivel de andrógenos suprarrenales y la velocidad de maduración ósea, por lo que, debido a la epifisiolisis prematura, la altura final puede disminuir. Sin embargo, por otro lado, una sobredosis de corticosteroides también puede suprimir el crecimiento. La ajuste constante de la dosis, la búsqueda del punto de equilibrio óptimo para diferentes individuos, es el arte de la administración de medicamentos. Se han realizado estudios aleatorios, controlados y prospectivos que muestran: el uso de hidrocortisona15mg/(m2·d) Los pacientes tratados son más25mg/(m2·d) La posibilidad de supresión ósea en los pacientes tratados es baja.

　　Una vez completado el desarrollo y crecimiento, las pacientes con CAH mujeres enfrentan problemas como hipertricosis, amenorrea y esterilidad. Las chicas con CAH clásico suelen tener un retraso en la menarquia, como la disfunción ovárica en el Síndrome de Ovario Poliquístico. Los andrógenos pueden bloquear directamente la maduración folicular o influir en el hipotálamo-Hipófisis-Eje gonadal; sin embargo, en las chicas con CAH, la irregularidad menstrual, la anovulación y la esterilidad no siempre se deben a la hipergonadronemia no tratada. La secreción de pregnenona en las glándulas suprarrenales de las chicas con CAH aumenta, y el nivel de estrógenos de origen suprarrenal aumenta. La disfunción ovárica en las chicas con CAH también puede deberse a anormalidades en el nivel hipotálamo, hipófisis o ovario.

　　Dado que el tratamiento de los pacientes con CAH es complicado y existen muchos problemas, actualmente se está trabajando en la exploración de algunos nuevos métodos de tratamiento. El objetivo del nuevo plan de tratamiento es que los niños con CAH obtengan un desarrollo y crecimiento normales, y que la calidad de vida de los adultos con CAH sea maximizada. Por ejemplo, ya que la estimulación hormonal, no los andrógenos, es la causa de la maduración ósea y la premature cerradura de las epífisis, reducir la producción de estrógenos puede prevenir o mejorar cierta talla baja. Algunos investigadores están estudiando el uso de inhibidores de aromatasa (que bloquean la conversión de andrógenos en estrógenos) y antagonistas de los andrógenos (que alivian la feminización) para辅助治疗21-Deficiencia de hidroxilasa. Estos medicamentos pueden reducir la dosis de corticosteroides sin que se desarrolle más la feminización ni se acelere la maduración ósea, logrando resultados preliminares. La cirugía de extirpación de las glándulas suprarrenales es otro método de tratamiento muy controvertido. Algunos expertos recomiendan a las mujeres con feminización grave y tipo de pérdida de sal (genotipo de alelo con actividad enzimática de 0) que se sometan a una cirugía de reconstrucción genital (en1En el año) se realiza una cirugía de extirpación de las glándulas suprarrenales. La base de este método es que las mujeres deben inhibir la glándula suprarrenal mediante tratamiento durante el tiempo restante de su vida, y la extirpación quirúrgica de las glándulas suprarrenales puede根治。El tratamiento con dosis sustitutivas de hidrocortisona y aldosterona después de la extirpación de las glándulas suprarrenales es más simple que el uso de corticosteroides para inhibir las glándulas suprarrenales. Además, en algunos tipos de CAH, ciertos precursores que aumentan pueden causar retención de sodio, lo que dificulta el tratamiento, especialmente durante las crisis suprarrenales. Las objeciones argumentan que los estudios recientes sobre pacientes con cáncer muestran que algunos andrógenos suprarrenales son beneficiosos para las mujeres. Por lo tanto, privar a las mujeres de todos los andrógenos suprarrenales debido a la extirpación de las glándulas suprarrenales no es completamente beneficioso y se debe continuar investigando otras formas de tratamiento.

　　El tratamiento más reciente para el CAH es la terapia génica. Algunos centros de investigación están actualmente probando este método en modelos animales.

　　3La reconstrucción de los órganos genitales. El objetivo de tratar todas las deformidades genitales antes de la reconstrucción de los órganos genitales es que los pacientes tengan una función sexual normal y la fertilidad. Por lo tanto,46Los niños XX con CAH simple masculinización generalmente son criados como mujeres,46Los niños XY son criados como varones. El método quirúrgico inicial era mejorar la apariencia de los órganos genitales en las primeras etapas de la vida (el agrandamiento del clítoris es el estándar), y más tarde (generalmente después de la pubertad) hacer que los órganos genitales sean más adecuados para el coito. Algunos pacientes no están satisfechos con los resultados de la cirugía, y entre estos pacientes, la proporción de inclinación sexual masculina aumenta. Ahora se recomienda el método quirúrgico mejorado: en1Realizar una cirugía de reconstrucción completa una vez en los primeros años de vida, y evitar dañar el tejido sensible del clítoris (clitoroplastia). Porque los pacientes que se someten a esta cirugía son muy jóvenes y no se pueden evaluar completamente los resultados de estos nuevos métodos quirúrgicos.

　　Actualmente, el objetivo del tratamiento de los pacientes con CAH es obtener el mejor resultado psicológico mientras se considera la capacidad reproductiva. Los médicos deben proporcionar información detallada sobre cada método de tratamiento a los familiares de los pacientes, para que puedan tomar la última decisión. Además, algunos estudiosos sugieren que se debe decidir el género de crianza en el período neonatal sin cirugía, hasta que el niño sea lo suficientemente grande como para decidir su inclinación sexual. No hay suficiente evidencia para determinar si este método causará trauma psicológico o si causará menos trauma que el método quirúrgico tradicional.

　　Segundo, pronóstico

　　1La crisis adrenal es la única amenaza para la vida, que puede ocurrir en bebés con síndrome de hiperaldosteronismo que no han sido tratados.

　　2La influencia en el crecimiento. Debido a que la secreción de andrógenos aumenta antes del tratamiento, el crecimiento es rápido, la maduración ósea se adelanta, lo que puede causar la提早闭合的生长板，可能导致身材矮小，非失盐型男病儿易延误诊断而致身材矮小，使用皮质激素过量，也常引起矮小。

　　3La influencia en el desarrollo sexual y la fertilidad. La influencia en el desarrollo sexual y la fertilidad se debe principalmente a la falta de tratamiento adecuado.

　　Si esta condición se trata adecuadamente en una etapa temprana, el pronóstico es bueno, se puede tener un desarrollo y crecimiento normales y la fertilidad.