1. Nguyên nhân gây bệnh
Việc thiếu hụt tinh hoàn bẩm sinh là một dị dạng bẩm sinh của hệ thống sinh dục nam, luôn bị nghi ngờ có thể liên quan đến yếu tố di truyền. Như đã phát hiện ra rằng bệnh này có hiện tượng tập trung trong một số gia đình, và việc phát hiện ra rằng bệnh sợi xơ hóa có mối quan hệ mật thiết với thiếu hụt tinh hoàn bẩm sinh trên lâm sàng đã cung cấp cơ sở vững chắc cho vai trò quan trọng của yếu tố di truyền. Từ2thế kỷ8vào cuối những năm 1980, nghiên cứu lâm sàng và di truyền phân tử của bệnh cystic fibrosis đã đạt được những tiến bộ lớn, nghiên cứu ở mức độ phân tử về mối quan hệ giữa bệnh này và thiếu hụt tinh hoàn bẩm sinh đã làm sáng tỏ ban đầu cơ sở di truyền của thiếu hụt tinh hoàn bẩm sinh.
bệnh cystic fibrosis là một bệnh di truyền隐性 thường染色体致死性 phổ biến, tần suất mắc bệnh ở người da trắng đạt1/2000 trẻ sinh ra sống, tần suất người mang gen gây bệnh cao đến1/22。1989năm được định vị7nghịch sắc thể số XX3vùng1cặp nhiễm sắc thể7q31），và đã được 克隆 và sắp xếp.250kb, có27ngoại vị gen, eDNA dài6129bp, mã hóa protein được gọi là chất điều chỉnh vận chuyển xuyên màng của bệnh cystic fibrosis, thực hiện chức năng của kênh ion clorua. Hiện tại gen này đã được phát hiện600 loại đột biến và biến dị, bao trùm toàn bộ khu vực gen CFTR, trong đó người da trắng70％ của đột biến △F508ngoại vị10ngoại vị gen1653～l655base pair mất đi một đoạn mã di truyền peptide chuỗi508codon phenylalanine.
Trong nghiên cứu về bệnh cystic fibrosis, hầu hết các bệnh nhân nam đều bị vô sinh do thiếu hụt tinh hoàn bẩm sinh, điều này cho thấy sự đột biến của gen này có mối quan hệ chặt chẽ với sự bất thường trong phát triển tinh hoàn, nghiên cứu đã xác nhận rằng1loại thiếu hụt tinh hoàn bẩm sinh này do đột biến gen CFTR gây ra. Tuy nhiên, liệu sự thiếu hụt tinh hoàn bẩm sinh không có triệu chứng bệnh cystic fibrosis hoặc người đàn ông trông貌似 khỏe mạnh có liên quan đến sự bất thường của gen CFTR hay không, hiện nay vẫn chưa rõ.1983năm Petit và các đồng nghiệp đầu tiên công bố1ví dụ không có triệu chứng bệnh cystic fibrosis điển hình nhưng bị thiếu hụt tinh hoàn bẩm sinh, người này có7thuộc về nhiễm sắc thể số XX bất thường, tức là inv（7）（p15，q32），inv（9）（p11，q13）。Lúc đó, do gen CF chưa được định vị, không考虑到 mối quan hệ của nó với bệnh cystic fibrosis. Hiện nay biết rằng, gen CFTR chính xác định vị trí tại7q31。7thuộc về nhiễm sắc thể số XX và cấu trúc gen CFTR bên cạnh nó, dẫn đến sự xuất hiện của thiếu hụt tinh hoàn bẩm sinh. Ví dụ này gợi ý rằng2Sự xuất hiện của thiếu hụt tinh hoàn bẩm sinh có thể liên quan đến sự bất thường của gen CFTR. Thứ hai, với việc nghiên cứu sâu sắc về lâm sàng và di truyền phân tử của bệnh cystic fibrosis, ngày càng rõ ràng hơn về sự đa dạng của biểu hiện lâm sàng của bệnh cystic fibrosis và mối quan hệ chặt chẽ giữa gen đột biến và hình thái biểu hiện, tức là các gen đột biến khác nhau có thể dẫn đến các biểu hiện lâm sàng khác nhau, và cùng một gen đột biến có thể có các biểu hiện lâm sàng khác nhau ở các cá nhân khác nhau. Nhiều nhà nghiên cứu đã tiến hành việc筛查 đột biến rộng rãi ở các ngoại vị gen CFTR và điểm剪切 ngoại vị-nội vị của bệnh nhân CBAVD này. Kết quả phát hiện rằng CBAVD này có mối quan hệ chặt chẽ với đột biến gen CFTR. Trong số những bệnh nhân này, ít nhất50％～70％，有时甚至高达86％携带有一个CFTR突变基因，其中还有10％是CFTR基因突变的复杂杂合子，即两条7号染色体各有一种CFTR基因突变。这与正常人群中仅4％的CFTR基因突变携带者频率及0.2％的发病率相比有极显著性差异。此外还发现此类CBAVD患者CFTR基因中有许多新的或比较罕见的突变，与典型囊性纤维化患者携带的突变类型及频率有所不同。进一步证实了囊性纤维化病的突变基因型与表现型之间的关系，即较常见的突变引起了典型囊性纤维化病症状，而一些相对罕见的突变则更多地仅引起了CBAVD。
Tóm lại, hiện tại có quan điểm tương đối thống nhất là: một phần lớn nam giới CBAVD không có triệu chứng đặc trưng của bệnh囊性纤维 hóa là một nhóm gen đặc biệt của bệnh囊性纤维 hóa, CBAVD cùng với bệnh lý phổi, suy chức năng tụy cũng là một biểu hiện quan trọng của biến đổi gen của gen囊性纤维化. Biến đổi gen mã hóa của gen CFTR có sự khác biệt rất đáng kể so với tỷ lệ mắc bệnh2một trong những nguyên nhân di truyền quan trọng nhất của CBAVD.
Ngoài ra, trong nghiên cứu về CUAVD, các nhà nghiên cứu phát hiện ra rằng khi bệnh nhân thiếu tinh hoàn một bên mà tinh hoàn bên còn lại bị tắc nghẽn không phải do y học ở mức độ hố chậu hoặc xương chậu khi bệnh nhân không có y học, tần suất biến đổi gen CFTR thường cao đến89％ tương tự như CBAVD, nhưng có sự khác biệt rất đáng kể so với dân số bình thường. Điều này xác nhận rằng biến đổi gen mã hóa của gen CFTR cũng là một trong những nguyên nhân di truyền quan trọng nhất của CUAVD này.
Hiện nay, nghiên cứu về sự biểu hiện gen bệnh囊性纤维 hóa không chỉ涉及到 vùng mã hóa gen, mà còn bao gồm một số vùng không mã hóa, như8nội vị8）poly（T）。Trong nghiên cứu về sự biểu hiện gen CFTR của biểu mô đường thở, đã xác thực các alen5T có thể ảnh hưởng đến gen số9sự cắt bỏ bình thường của ngoại vị, làm giảm mức độ phiên mã, dẫn đến sự biểu hiện không hoàn toàn của gen CFTR, gây giảm mức độ protein CFTR, và có thể gây ra một loạt các triệu chứng lâm sàng. Do đó, hiện tại cho rằng, introne8của5T biến đổi gen là một trong những nguyên nhân gây ra sự đa dạng của các triệu chứng lâm sàng của bệnh囊性纤维化. Để thảo luận về CBAVD và5T biến đổi gen mối quan hệ, có tác giả trong nghiên cứu về CBAVD, dựa trên tình hình biến đổi gen của bệnh囊性纤维化 phân loại kết quả3nhóm: số1tần suất khoảng15％ là sự lai trộn phức tạp của biến đổi gen CFTR, đều không có5T biến đổi gen; số2tần suất khoảng60％， có một biến đổi gen CFTR, trong đó60％ trở lên có thêm một CFTR gene khác trên5T biến đổi gen; số3tần suất khoảng25％, không phát hiện các biến đổi gen CFTR khác, mà còn5T biến đổi gen tần suất khoảng25％, thậm chí xuất hiện5Đột biến T đồng hợp tử. Do đó khi2Khi hai gen CFTR đều xảy ra đột biến, khả năng xảy ra CBAVD có thể chỉ liên quan đến前者, và không liên quan đến5Đột biến T không liên quan;而后两组5％ của người mang đột biến T cao hơn so với người dân bình thường5％ của người mang đột biến, cho thấy sự khác biệt rất đáng chú ý, cho thấy gen CFTR intron8％5Sự hiện diện của đột biến T có thể là nguyên nhân di truyền khác gây ra thiếu tinh hoàn bẩm sinh, và một đột biến trong vùng mã di truyền gen CFTR cộng với một5Đột biến T có thể là nguyên nhân phổ biến nhất gây ra thiếu tinh hoàn bẩm sinh.
Nghiên cứu mức độ transcribe của gen CFTR ở nam giới CBAVD cho thấy, khi một đột biến gen CFTR và một5Khi đột biến T được组成 lai, sản phẩm transcribe chỉ là bình thường6％～16％ mà5Sản phẩm transcribe của đột biến T đồng hợp tử chỉ là bình thường24％ này tiếp tục5Tác dụng quan trọng của đột biến T trong việc gây ra thiếu tinh hoàn bẩm sinh cung cấp cơ sở lý thuyết, và một phần nào đó đã tiết lộ rằng bệnh囊性纤维 hóa di truyền隐性 lục hệ có thể gây ra thiếu tinh hoàn bẩm sinh ngay cả khi chỉ có một đột biến trong vùng mã di truyền gen. Ngoài ra, việc transcribe của gen này có tính đặc hiệu về tổ chức, chẳng hạn như mức độ transcribe của biểu bì hô hấp cao hơn biểu bì tinh hoàn, có thể là một trong những nguyên nhân tại sao bệnh nhân thiếu tinh hoàn bẩm sinh mang đột biến gen CFTR không có các biểu hiện lâm sàng khác.
Một phần lớn của thiếu tinh hoàn bẩm sinh đơn thuần là kết quả của đột biến gen CFTR, là một biểu hiện đặc biệt của bệnh囊性纤维化. Nhưng trong một số bệnh nhân CBAVD và CUAVD, không phát hiện thấy đột biến gen CFTR, nguyên nhân có thể là: ① Gen CFTR lớn, hiện tại phương pháp phản ứng chuỗi polymerase (PCR)-Công nghệ hình thái cấu trúc đơn sợi vẫn khó phát hiện tất cả các đột biến; ② Đến nay chỉ có sự phân tích đột biến ở ngoại di truyền CFTR, vị trí cắt và một số ít intron, vẫn không thể loại trừ sự hiện diện của đột biến ở vùng khởi động gen hoặc các vị trí điều chỉnh khác, trong khi sự hiện diện của chúng là có thể; ③ Khi cha con, anh em ruột cùng mang cùng một đột biến, chỉ một trong số họ phát triển CBAVD, điều này cho thấy trong quá trình xảy ra thiếu tinh hoàn bẩm sinh, ngoài sự bất thường của gen CFTR, có thể còn có sự tác động của các yếu tố di truyền và môi trường khác; ④ Trong các trường hợp thiếu tinh hoàn bẩm sinh kết hợp với các dị dạng hệ tiết niệu khác (như dị dạng thận) và CUAVD một bên tinh hoàn gần như bình thường, không phát hiện thấy đột biến gen CFTR, cho thấy loại thiếu tinh hoàn bẩm sinh này không liên quan đến gen CFTR, cũng ủng hộ có sự tác động của nguyên nhân gây bệnh khác.
Do nghiên cứu di truyền phân tử về thiếu tinh hoàn bẩm sinh còn hạn chế ở mã di truyền và một số vùng không mã, vì vậy ngoài việc tiếp tục phát hiện thêm các đột biến trong vùng mã di truyền CFTR, cần dần mở rộng khu vực筛查 đến vùng khởi động gen và các vùng điều chỉnh khác, và nghiên cứu các gen khác ngoài CFTR có thể liên quan đến thiếu tinh hoàn bẩm sinh, từ đó làm rõ hơn cơ sở di truyền phân tử của thiếu tinh hoàn bẩm sinh.
二、Nguyên lý gây bệnh
Việc thiếu ống dẫn tinh bẩm sinh có thể chia thành:
1、Cần đoạn thiếu ống dẫn tinh hai bên (CBAVD):Do cả hai bên ống niệu quản đều không phát triển đầy đủ hoặc không phát triển, có thể kèm theo sự thiếu vắng tinh hoàn, tinh囊, rất ít kèm theo dị dạng hoặc thiếu vắng hai thận.
2、Cần đoạn thiếu ống dẫn tinh một bên (CUAVD):Do sự phát triển không đầy đủ hoặc không phát triển của một bên ống niệu quản, thường kèm theo sự phát triển không đầy đủ hoặc không phát triển của tơ thận cùng bên, dẫn đến sự phát triển không đầy đủ hoặc không phát triển của thận, xuất hiện tình trạng thiếu vắng thận, niệu quản, ống dẫn tinh, ống tinh hoàn cùng bên.
3、Cần đoạn thiếu phần nào đó:Có thể chia thành việc thiếu đoạn ống dẫn tinh bìu và việc thiếu đoạn ống dẫn tinh chậu, có thể là do ống niệu quản ngừng đột ngột trong quá trình phân hóa thành ống dẫn tinh. Các dị dạng ống dẫn tinh khác có thể là một đoạn nào đó của ống dẫn tinh có hình dạng sợi chỉ, lòng ống tắc nghẽn. Các nhánh của ống niệu quản phát triển thành ống dẫn tinh dị dạng, trong số các trường hợp báo cáo về ống dẫn tinh dị dạng, hầu hết các bên bị dị dạng có hai tinh hoàn, mỗi ống dẫn tinh kết nối với một tinh hoàn. Ngoài ra, ống dẫn tinh có thể偏离 tinh hoàn, mở rộng ở các部位 khác,1978Năm Kaplan báo cáo8Ví dụ bệnh nhân dị dạng ống dẫn tinh khác, trong đó6Ví dụ có kết hợp với dị dạng cơ quan sinh dục và tiết niệu khác.3Ví dụ có kèm theo tắc hậu môn bẩm sinh. Do tinh hoàn phát triển từ gờ sinh dục, vì vậy khi ống dẫn tinh bị dị dạng, tinh hoàn thường không có bất thường.
Dựa trên các biểu hiện lâm sàng và mối quan hệ với bệnh màng phổi màng sợi, việc thiếu ống dẫn tinh bẩm sinh có thể chia thành2Loại:1Loại rõ ràng liên quan đến bệnh màng phổi màng sợi, bệnh nhân thường đến khám vì bệnh lý phổi mạn tính, chức năng tụy kém. Khi kiểm tra có thể phát hiện ra nồng độ điện giải trong mồ hôi cao là biểu hiện điển hình của bệnh màng phổi màng sợi;2Nguyên nhân không rõ ràng, thường đến khám vì vô sinh, nhưng trong khi kiểm tra thể chất không thấy bất thường khác.
