输精管缺如

　　一、发病原因

　　先天性输精管缺如作为一种男性生殖系统的先天畸形一直被怀疑可能与遗传因素有关。如曾发现该病在一些家族中有聚集现象，而发现囊性纤维化病与先天性输精管缺如在临床上密切相关则为遗传因素的重要作用提供了有力的依据。自20世纪80年代末，囊性纤维化病的临床和分子遗传学研究取得了重大进展，对该病与先天性输精管缺如关系的分子水平上的研究使先天性输精管缺如的遗传基础得到了初步阐明。

　　囊性纤维化病是一种常见的致死性常染色体隐性遗传病，在白种人中发病率达1/2000活产儿，致病基因携带者频率高达1/22。其临床主要表现为慢性肺部疾患，胰腺外分泌功能不足，汗液电解质浓度增高及男性不育等。该病致病基因已于1989年被定位于7号染色体长臂3区1带（7q31），并已克隆测序。基因全长250kb，有27个外显子，eDNA长6129bp，编码蛋白质称为囊性纤维化病跨膜转运调节物，行使氯离子通道的功能。目前该基因已发现600余种突变和变异，覆盖整个CFTR基因区域，其中白种人中70％的突变△F508，即第10外显子第1653～l655位碱基对缺失了一个编码肽链第508位苯丙氨酸的密码子。

　　在对囊性纤维化病的研究中发现绝大多数男性患者均因先天性输精管缺如而不育，这表明该基因的突变与输精管发育异常密切有关，研究已经证实第1类先天性输精管缺如患者由CFTR基因突变引起。然而，无典型囊性纤维化症状或身体貌似健康男性的先天性输精管缺如是否与CFTR基因异常有关，目前尚不清楚。1983年Petit等首先报道1例无典型囊性纤维化病症状的先天性输精管缺如患者，其伴有7номера хромосомы аномалия, то есть inv（7）（p15，q32），inv（9）（p11，q13）. В то время, так как ген CF еще не был локализован, не учитывали его связь с фиброзной кистой. Теперь известно, что ген CFTR находится точно в7q31.7на хромосоме, что вызывает先天性 недостаточность семявыносящих протоков. Этот случай указывает на то, что2Возможное связанное с ним генетическое отклонение CFTR может привести к先天性输尿итической недостаточности. Во-вторых, с углублением клинических и молекулярно-генетических исследований по фиброзной кисте, все больше внимания уделяется разнообразию клинических проявлений фиброзной кисты и密切相关的 мутационному генотипу и фенотипу, то есть различные мутационные генотипы могут вызывать различные клинические проявления, и у различных индивидов с одним и тем же мутационным генотипом могут быть различные клинические проявления. Многие исследователи провели обширное исследование мутаций в экзонах и сплайсинговых位点 CFTR у таких пациентов с CBAVD. Результаты показали, что такое CBAVD действительно密切相关 с мутациями в гене CFTR. В этих пациентах, по крайней мере,50% ~70%, иногда даже до86% носят один мутантный ген CFTR, среди которых еще10% являются сложными гетерозиготами мутаций гена CFTR, то есть две7каждый из которых имеет мутацию гена CFTR.4% частота носителей мутаций гена CFTR и 0.2%, и, кроме того, было обнаружено, что у таких пациентов с CBAVD есть много новых или относительно редких мутаций в гене CFTR, которые отличаются от типов и частот мутаций, носимых пациентами с典型ной фиброзной кистой почки. Это еще раз подтверждает, что мутации в гене фиброзной кисты почки связаны с его клиническими проявлениями, то есть более распространенные мутации вызывают типичные симптомы фиброзной кисты почки, а некоторые относительно редкие мутации вызывают в основном CBAVD.

　　Таким образом, в настоящее время существует довольно единое мнение: значительная часть мужчин с CBAVD без типичных симптомов фиброзной кисты почки представляют собой уникальную генетическую популяцию заболевания фиброзной кисты почки, CBAVD, легочные заболевания и недостаточность функции поджелудочной железы являются одним из важных проявлений мутации гена фиброзной кисты почки. Мутации в кодирующей области гена CFTR отличаются значительно от частоты发病имости2одним из最重要的 генетических причин CBAVD.

　　Кроме того, в исследовании CUAVD исследователи обнаружили, что при отсутствии одного яичка у пациента с другой стороны яичка в паховой или тазовой области наблюдается негенетическая блокировка, частота мутаций гена CFTR часто достигает89%, как и в CBAVD, но с нормальным населением есть значительные различия. Это подтверждает, что мутации в кодирующей области гена CFTR также являются одним из最重要的 генетических причин этого типа CUAVD.

　　В настоящее время исследования гена фиброзной кисты почки не только включают генетические кодирующие области, но и включают некоторые некодирующие области, такие как8инtron (introne8） poly(T). В исследовании экспрессии гена CFTR в эпителии дыхательных путей было подтверждено, что аллели5T может влиять на ген9нормального вырезания экзонов, что приводит к снижению уровня транскрипции, неполной экспрессии гена CFTR, снижению уровня белка CFTR и может вызывать целую серию симптомов. Поэтому в настоящее время считается, что introne85мутации T являются одной из причин разнообразия клинических проявлений заболевания фиброзной кисты почки. Для обсуждения CBAVD и5отношении мутации гена фиброзной кисты почек, авторы в исследовании CBAVD разделили результаты на3группы: в1группы约占15% составляют сложные гетерозиготы мутации гена CFTR, все они не имеют5мутации T; в2группы约占60%, есть мутация в гене CFTR, среди которых6более 0% сопровождаются другой мутацией в генах CFTR5мутации T; в3группы约占25%, не было обнаружено других мутаций в гене CFTR, а его5Частота носителей мутации T составляет примерно25%, и даже появляются5Т-гомозиготами. Таким образом, когда2если оба гена CFTR мутированы, развитие CBAVD может быть связано только с первым, а не с5мутации T无关; а в последующих两组5Частота носителей мутации T значительно выше, чем в нормальном населении5％ частоты носителей, что показывает极为显著的 различия, что указывает на то, что intron гена CFTR8на5Присутствие мутации T может быть еще одной генетической причиной развития врожденной аплазии семявыносящих протоков, и мутация в области кодирования гена CFTR, а также мутация в некодирующей области другого гена CFTR5Т-мутация может быть наиболее частой причиной врожденной аплазии семявыносящих протоков.

　　Исследования уровня транскрипции гена CFTR у мужчин с CBAVD показали, что при мутации CFTR и5Т-мутации гетерозиготные транскрипты составляют только нормальные6％～16％, а5Т-мутации гомозиготные транскрипты составляют только нормальные24％, что еще больше5Роль мутации T в развитии врожденной аплазии семявыносящих протоков предоставляет теоретическую основу и в определенной степени раскрывает, что даже при мутации только одного кодирующего участка гена, заболевание, передающееся по аутосомно-рецессивному типу, может быть причиной врожденной аплазии семявыносящих протоков. Кроме того, транскрипция этого гена имеет определенную тканевую специфичность, например, уровень транскрипции в эпителии дыхательных путей выше, чем в эпителии придатка яичка, что может быть одной из причин, почему пациенты с мутацией гена CFTR не имеют других клинических проявлений.

　　В значительной степени单纯ая врожденная аплазия семявыносящих протоков является результатом мутаций гена CFTR, это одна из специальных форм фиброзной эмфиземы. Но в других случаях CBAVD и CUAVD мутации гена CFTR не были обнаружены, и возможные причины могут быть: ① ген CFTR较大, текущие реакции полимеразной цепной реакции-Технологии, такие как мономерная конфигурационная полиморфизм, пока не могут выявить все мутации; ② пока что только экзоны гена CFTR,位点 и очень немногие intrоны были проанализированы на наличие мутаций, и не может быть исключено, что в промоторной области или других регуляторных位点 могут быть мутации, и наличие последних возможно; ③ в некоторых семьях, где отец и сын, или братья携带同一 мутацию, только один из них страдает от CBAVD, что указывает на то, что в процессе развития врожденной аплазии семявыносящих протоков, кроме аномалий гена CFTR, могут быть другие генетические и средовые факторы; ④ в случаях врожденной аплазии семявыносящих протоков с другими аномалиями мочеполовой системы (например, аномалиями почек) и CUAVD с одной стороны, где семявыносящий проток в норме, мутации гена CFTR не были обнаружены, что указывает на то, что такие врожденные аплазии семявыносящих протоков не связаны с геном CFTR, и также поддерживает идею о том, что могут быть другие причины.

　　Учитывая, что молекулярно-генеалогические исследования по врожденной аплазии семявыносящих протоков ограничиваются анализом генетического кодирования и нескольких некодируемых областей, необходимо продолжать выявлять мутации в области кодирования гена CFTR и постепенно расширять область скрининга до промоторных областей и других регуляторных областей, а также исследовать другие гены, которые могут быть связаны с развитием врожденной аплазии семявыносящих протоков, чтобы более полно раскрыть молекулярно-генеалогическую основу врожденной аплазии семявыносящих протоков.

　　Вторая часть: механизмы развития

　　Врожденное отсутствие семявыносящего протока можно разделить на:

　　1Двустороннее отсутствие семявыносящего протока (CBAVD):Из-за неentwicklungа или недостаточного развития обоих средних мочеточников, может наблюдаться отсутствие эпидидимиса и семенных пузырьков, редко наблюдается аномалия или отсутствие обоих почек.

　　2Одиночное отсутствие семявыносящего протока (CUAVD):В результате неentwicklungа или недостаточного развития одной стороны средних мочеточников, часто наблюдается недоразвитие почки с той же стороны, что приводит к отсутствию почки, мочеточника, семявыносящего протока и эпидидимиса.

　　3Частичное отсутствие семявыносящего протока:Они могут быть разделены на отсутствие семявыносящего протока в мошонке и отсутствие семявыносящего протока в малом тазу, что может быть связано с внезапным прекращением развития средних мочеточников в процессе их дифференциации в семявыносящий проток.Другие аномалии семявыносящего протока включают в себя то, что определенное отделение семявыносящего протока呈 фиброзной нитью, просвет трубы заблокирован и не пропускает.1978В 1960 году Kaplan сообщал8Примеры пациентов с аномалией расположения семявыносящего протока, среди которых6Примеры, сопровождающиеся другими аномалиями мочеполовых органов,3Примеры, сопровождающиеся врожденной аномалией анального отверстия.Поскольку яички развиваются из генитального спонгия, поэтому при аномалиях семявыносящего протока яички, как правило, не имеют отклонений.

　　На основе клинических проявлений и связи с болезнью кисты и фиброза, врожденное отсутствие семявыносящего протока можно разделить на2Тип:1Связана с болезнью кисты и фиброза, пациенты часто обращаются с хроническими легочными заболеваниями, недостаточностью функции поджелудочной железы и т.д.Во время обследования можно обнаружить повышенное содержание электролитов в поте и другие典型的 симптомы болезни кисты и фиброза;2Причина не известна, клинически пациенты обращаются с бесплодием, при обследовании не обнаруживается других отклонений.

　　При一侧нем отсутствии семявыносящего протока может наблюдаться отсутствие того же肾脏, отсутствие семявыносящего протока часто наблюдается с отсутствием семенных пузырьков и части эпидидимиса, но отсутствие семявыносящего протока не сопровождается отсутствием яичек, потому что яички развиваются из первичных половых желез, а эпидидимис, семявыносящий проток, семенные пузырьки и уретра развиваются из средних мочеточников.У пациентов с действительно наличием почек может наблюдаться постоянное чувство усталости, также может наблюдаться повышение креатинина, даже повышение уровня мочевины и другие нарушения функции почек.

　　Частичное отсутствие семявыносящего протока часто выявляется после бесплодия после брака, пациенты имеют здоровое физическое состояние, нормальную половую жизнь, могут эякулировать.Во время пальпации в мошонке не удается感触 семявыносящий проток.При一侧нем отсутствии семявыносящего протока, так как семявыносящий проток с другой стороны яичка нормален, это не влияет на нормальное воспроизводство, поэтому не требует лечения.Повторное аномальное развитие семявыносящего протока не имеет симптомов, половая жизнь нормальна, часто обнаруживается во время операции по исследованию мошонки.

　　1История бесплодия.

　　2Во время медицинского осмотра не удается感触 к семявыносящему протоку в мошонке с обеих или одной стороны, головка эпидидимиса увеличена, хвостовая часть отсутствует.

　　3Иногда частичное отсутствие обнаруживается случайно во время операции.

　　Эта болезнь относится к хромосомным заболеваниям, причины畸形的染色体改变尚不明确，可能与环境因素、遗传因素、饮食因素以及孕期情绪、营养等因素有关，因此无法直接预防。В период беременности необходимо проводить регулярные обследования, если у ребенка наблюдается тенденция к аномальному развитию, необходимо провести скрининг хромосом, после установления диагноза следует провести искусственное прерывание беременности, чтобы избежать рождения больных детей.

　　Какие анализы нужно сделать для congenital ампутации семявыносящего протока

　　1Обследование ткани яичек: CBVAD сперма в малом количестве, pH низкий, сперматозоиды отсутствуют, фруктоза спермы отсутствует или низкое содержание (Ее извитые семенные канальцы могут производить сперматозоиды, в穿刺ате эпидидимы есть живые сперматозоиды.

　　2Изображения:УЗИ, КТ, МРТ и т.д. В некоторых случаях наблюдается отсутствие семенных пузырьков или их недостаточное развитие; аномалии почек, недостаточное развитие,一侧 почки отсутствует и т.д.

　　1Эта ситуация связана с врожденными аномалиями, поэтому беременные женщины должны избегать жареной и запеченной пищи, избегать контакта с источниками радиации, токсичными и вредными веществами и т.д., чтобы избежать развития плода в период эмбриогенеза и привести к аномалиям.

　　2Обратите внимание на предродовые обследования, при необходимости проведите хромосомный анализ, если обнаружены аномалии, рассмотрите возможность прерывания беременности, чтобы избежать рождения детей с аномалиями.

　　3Взрослые пациенты должны следить за регулярностью питания и жизни, избегать острой и раздражающей пищи, избегать курения и употребления алкоголя, избегать熬夜 и чрезмерной нагрузки, чтобы не повредить сопротивляемость.

　　1Лечение

　　Исследования показывают, что основная генетическая причина congenital ампутации семявыносящего протока мутация гена CFTR не влияет на функцию сперматозоидов и成功率 искусственного оплодотворения. Но лечение этого заболевания все еще очень сложно. В прошлом сперматозоиды можно было извлечь из искусственного резервуара спермы для искусственного оплодотворения,1955В 1935 году Hanly первым использовал амниотическую мембрану для создания резервуара и вызвал беременность жены пациента. Позже некоторые ученые не могли широко внедрить резервуары, сделанные из вен, сальника яичек и силиконового геля для животных. Cruz1980 Отчет25Пример существует4Пример беременности1Пример естественного аборта. Kelaml1982Отчет23Пример среди2Пример беременности1Пример естественного аборта. Silber et al.1985Отчет24Пример отсутствует1Пример беременности. Практика показывает, что вероятность успеха слишком низка, чтобы ее можно было широко внедрить в клиническую практику. В последние годы Tournaye и другие рекомендуют комбинированное лечение микрохирургической аспирацией сперматозоидов из эпидидимы и инъекцией сперматозоидов в цитоплазму, что может эффективно повысить фертильность.

　　Для фиброзной дисплазии в основном применяются симптоматические методы лечения, антибиотики, диета для улучшения пищеварения и абсорбции пищи.

　　2Прогноз

　　В настоящее время congenital ампутация семявыносящего протока все еще не может быть вылечена. Но с развитием вспомогательных репродуктивных технологий, возможность деторождения пациентов стала возможной.