1. Causas da doença
A ausência congênita dos ductos deferentes, como uma anomalia congênita do sistema reprodutivo masculino, tem sido suspeitada de estar relacionada a fatores genéticos. Como foi descoberto que a doença ocorre em alguns famílias com um fenômeno de agregação, e a descoberta de uma relação clínica estreita entre a fibrose cística e a ausência congênita dos ductos deferentes forneceu uma forte evidência do papel importante dos fatores genéticos. Desde2Séc.8No final dos anos 1980, os avanços na pesquisa clínica e genética molecular da fibrose cística foram significativos, e a pesquisa no nível molecular da relação entre a doença e a ausência congênita dos vasos deferentes forneceu uma explicação inicial sobre a base genética da ausência congênita dos vasos deferentes.
A fibrose cística é uma doença genética recessiva autosômica comum, a taxa de incidência chega a1/2000 nascimentos vivos, e a frequência dos portadores do gene patogênico é alta1/22ano. Sua manifestação clínica principal é doença pulmonar crônica, insuficiência da função de secreção pancreática, concentração aumentada de eletrólitos no suor e esterilidade masculina, etc. O gene patogênico foi identificado em1989foi localizado7braço longo do cromossomo3área1bando7q31），e já foi clonado e sequenciado. O comprimento total do gene é250kb, com27exônicos, e o eDNA tem6129bp, codificando a proteína chamada regulador de transporte transmembrana da fibrose cística, que desempenha a função de canal de íon cloreto. Atualmente, o gene já foi descoberto600 e mais de 30 variantes, cobrindo toda a região do gene CFTR, entre eles70％ das mutações △F508o exônio10o exônio1653～l655a falta de um par de bases na sequência de um peptídeo codificado508o código para a fenilalanina.
Na pesquisa sobre a doença cística fibrosa, foi descoberto que a maioria dos homens pacientes são estéreis devido à ausência congênita dos vasos deferentes, o que indica que a mutação no gene está estreitamente relacionada ao defeito no desenvolvimento dos vasos deferentes, e a pesquisa já confirmou que1de ausência congênita dos vasos deferentes são causadas por mutações no gene CFTR. No entanto, se a ausência congênita dos vasos deferentes em homens sem sintomas típicos de fibrose cística ou que parecem saudáveis está relacionada a anomalias no gene CFTR, ainda não está claro.1983Petit et al. relataram primeiramente1um caso de ausência congênita dos vasos deferentes sem sintomas típicos de fibrose cística, que acompanha7anomalia cromossômica, ou seja, inv（7）（p15，q32），inv（9）（p11，q13）。Naquela época, devido ao fato de que o gene CF ainda não havia sido localizado, não se considerou sua relação com a fibrose cística. Agora sabemos que o gene CFTR está localizado exatamente em7q31A inversão entre os braços cromossômicos pode danificar7o cromossomo X e o gene CFTR adjacente, resultando na ocorrência de ausência congênita dos vasos deferentes. Este caso sugere que o2A ocorrência de ausência congênita dos vasos deferentes pode estar relacionada ao defeito do gene CFTR. Em seguida, com a pesquisa profunda da doença cística fibrosa tanto em termos clínicos quanto genética molecular, torna-se cada vez mais evidente a diversidade dos sintomas clínicos da doença cística fibrosa e a estreita correlação entre o tipo de mutação do gene e o fenótipo, ou seja, diferentes tipos de mutações genéticas podem levar a diferentes manifestações clínicas, e o mesmo tipo de mutação genética pode levar a diferentes manifestações clínicas em indivíduos diferentes. Muitos pesquisadores realizaram uma ampla pesquisa de mutações neste tipo de CBAVD no exônio do gene CFTR e nos pontos de corte de剪切 do exônio e do intrônio. O resultado mostrou que este tipo de CBAVD está estreitamente relacionado à mutação do gene CFTR. Nesses pacientes, pelo menos50% a 0%70%, às vezes até86% carregam um gene mutado CFTR, dos quais ainda há10% são heterozigotos complexos de mutação no gene CFTR, ou seja, duas7O cromossomo X tem uma mutação no gene CFTR. Isso é diferente da população normal, onde apenas4% dos portadores de mutação no gene CFTR e 0.2A comparação com a taxa de incidência de
Em resumo, a visão geral atual é que uma parte significativa dos homens CBAVD sem sintomas típicos de doença cisto fibrose são um grupo genético único da doença cisto fibrose, CBAVD, doença pulmonar e insuficiência pancreática são todas manifestações importantes de mutação no gene cisto fibrose. A mutação na região codificante do gene CFTR é uma das principais causas de doença cisto fibrose.2uma das principais causas genéticas mais importantes do CBAVD.
Além disso, durante a pesquisa sobre CUAVD, os pesquisadores descobriram que quando o paciente tem ausência unilateral da trompa de Falópio e a trompa de Falópio do lado oposto está obstruída não médica no nível inguinal ou pélvico, a taxa de mutação no gene CFTR geralmente é muito alta89%, semelhante ao CBAVD, enquanto há uma diferença extremamente significativa com a população normal. Isso prova que a mutação na região codificante do gene CFTR também é uma das principais causas genéticas da CUAVD.
Até o momento, a pesquisa sobre a expressão do gene da doença cisto fibrose não envolve apenas a região codificante do gene, mas também inclui algumas regiões não codificantes, como a8Introna (introne8）de poly（T）. Durante a pesquisa sobre a expressão do gene CFTR na epitélio respiratório, foi confirmado que o alelo5T pode afetar o gene9A normal剪切的外显子，使转录水平下降，导致CFTR基因不完全表达，引起CFTR蛋白水平的降低，并可引发一系列临床症状。故目前认为，introne8de5A mutação T é uma das razões que causam a variabilidade das manifestações clínicas da doença cisto fibrose. Para explorar a relação entre CBAVD e5Relação de mutação no gene CFTR, alguns autores, durante a pesquisa sobre CBAVD, dividiram os resultados com base na situação de mutação no gene cisto fibrose3Grupo: o1do grupo aproximadamente15%, são heterozigotos complexos de mutação no gene CFTR, todos sem5T mutação; o2do grupo aproximadamente60%, há uma mutação no gene CFTR, entre60% acima estão associados a outra mutação no gene CFTR5T mutação; o3do grupo aproximadamente25%, não foram encontradas outras mutações no gene CFTR, enquanto5A frequência dos portadores de mutação T é aproximadamente25％, até mesmo aparecendo5O mutante T puro2Quando ambos os genes CFTR são mutantes, a ocorrência de CBAVD pode estar apenas relacionada ao primeiro, e não ao5A mutação T não está relacionada; e os dois grupos seguintes5A frequência de portadores da mutação T é significativamente maior que a da população normal5A frequência de portadores da mutação T é significativamente maior que a da população normal8％5A existência da mutação T pode ser outra causa genética da ausência congênita dos vasos deferentes, e uma mutação no código genético de um gene CFTR mais uma mutação em uma5A mutação T pode ser a causa mais comum da ausência congênita dos vasos deferentes.
A pesquisa sobre o nível de transcrição do gene CFTR em homens com CBAVD mostrou que, quando um gene CFTR mutante é combinado com um5A transcrição do mutante T heterozigótico é apenas normal6％～16％, enquanto5A transcrição do mutante T homozigótico é apenas normal24％, isso进一步加强了5A importância teórica da mutação T no desenvolvimento da ausência congênita dos vasos deferentes fornece uma base e, em certa medida, revela que, mesmo que haja uma mutação no código genético de um gene, a doença cística fibrosa, que é hereditária recessiva autosômica, também pode ser a causa da ausência congênita dos vasos deferentes. Além disso, a transcrição desse gene tem uma especificidade tecidual, como o nível de transcrição do epitélio respiratório é mais alto que o do epitélio epidídal, isso pode ser um dos motivos pelos quais os pacientes com mutação no gene CFTR não apresentam outros sintomas.
Uma parte significativa da ausência congênita dos vasos deferentes simples é o resultado de mutações no gene CFTR, é uma manifestação especial da fibrose cística. Mas em outra parte dos pacientes CBAVD e CUAVD, não foram encontradas mutações no gene CFTR, a razão pode ser: ①O gene CFTR é grande, a reação em cadeia da polimerase atual-Tecnologias como a polimorfismo de conformação de uma cadeia simples ainda são difíceis de detectar todas as mutações; ②Até agora, só foram realizadas análises de mutação nos exônicos do gene CFTR, pontos de corte e uma pequena quantidade de intrônicos, ainda não pode ser excluído a existência de mutações na região do promotor ou outros locais de regulação, e a existência dessas mutações é possível; ③Em algumas famílias, quando pais e irmãos carregam a mesma mutação, apenas um deles desenvolve CBAVD, isso indica que, além de anomalias no gene CFTR, podem existir outros fatores genéticos e ambientais envolvidos no desenvolvimento da ausência congênita dos vasos deferentes; ④Nos pacientes com ausência congênita dos vasos deferentes combinada com outras anomalias do sistema urinário (como anomalias renais) e pacientes CUAVD com um vaso deferente lateral básico normal, não foram encontradas mutações no gene CFTR, sugerindo que essas ausências congênitas dos vasos deferentes não estão relacionadas ao gene CFTR, também apoiando a existência de outras causas.
Dado que a pesquisa molecular e genética da ausência congênita dos vasos deferentes está ainda limitada ao código genético e a algumas áreas não codificadas, além de continuar a detectar mais mutações na região do código genético do CFTR,还应逐渐将筛查区域扩展到启动子区域和其他调控区域，并研究CFTR基因以外的其他可能与先天性输精管缺如相关的基因，从而更充分地揭示先天性输精管缺如的分子遗传基础。
Dois, mecanismo de desenvolvimento
A ausência congênita do vaso deferente pode ser dividida em:
1A ausência bilateral do vaso deferente (CBAVD):Devido ao desenvolvimento incompleto ou ausência bilateral do tubo mesonéfrico, pode estar associado à ausência do epidídio e da vesícula seminal, raramente está associado à anomalia ou ausência bilateral dos rins.
2A ausência unilateral do vaso deferente (CUAVD):Devido ao desenvolvimento incompleto ou ausência do tubo mesonéfrico unilateral, geralmente está associado ao desenvolvimento incompleto ou ausência da rama renal unilateral, resultando no desenvolvimento anormal do rim, aparecendo ausência do rim unilateral, ureter unilateral, vaso deferente unilateral e epidídio unilateral.
3Parte da ausência do vaso deferente:Pode ser dividido em ausência do segmento escrotal do vaso deferente e ausência do segmento pélvico do vaso deferente, que pode ser devido ao encerramento súbito do tubo mesonéfrico durante o processo de formação do vaso deferente. Outras anomalias do vaso deferente incluem um segmento do vaso deferente em forma de fibrose, o canal está entupido e não está em comunicação. O ramo do tubo mesonéfrico desenvolve-se em vaso deferente repetido, na maioria dos casos de vaso deferente repetido relatados, o lado repetido tem dois testículos, e os vasos deferentes estão conectados a um testículo. Além disso, o vaso deferente pode desviar-se do escroto, abrir-se em outros locais,1978O ano Kaplan relatou8O exemplo tem congenital atresia anal. Devido ao desenvolvimento do testículo a partir do rebento reprodutivo, o testículo geralmente não é anormal quando há deformidade do vaso deferente.6O exemplo tem congenital atresia anal. Devido ao desenvolvimento do testículo a partir do rebento reprodutivo, o testículo geralmente não é anormal quando há deformidade do vaso deferente.3O exemplo tem congenital atresia anal. Devido ao desenvolvimento do testículo a partir do rebento reprodutivo, o testículo geralmente não é anormal quando há deformidade do vaso deferente.
De acordo com a manifestação clínica e a relação com a fibrose cística, a ausência congênita do vaso deferente pode ser dividida em2Claro que está relacionado à fibrose cística, os pacientes geralmente são diagnosticados com doenças pulmonares crônicas, insuficiência pancreática等功能不足等就诊。检查时可发现汗液中电解质浓度升高等典型的囊性纤维化病症状；第1Claro que está relacionado à fibrose cística, os pacientes geralmente são diagnosticados com doenças pulmonares crônicas, insuficiência pancreática等功能不足等就诊。检查时可发现汗液中电解质浓度升高等典型的囊性纤维化病症状；第2As causas são não claras, geralmente diagnosticadas por esterilidade, e não há outras anomalias durante o exame físico.
