神经元蜡样脂褐质沉积症的发病原因

神经元蜡样脂褐质沉积症的发病原因

遗传因素(98%)

本疾病是常见的遗传性进行性神经系统变性病,多数患者在儿童期发病,偶尔也出现在成年人。主要和遗传基因有关,属于遗传性疾病的一种。

发病机制

在NCL的8个分型中目前已经有6个亚型发现基因异常,这些基因编码的蛋白有两种,一种是溶酶体蛋白酶,另一种是膜蛋白,CLNl基因位于常染色体1p32,在223A→G和451C→T发生突变,该基因编码溶酶体酶棕榈酰蛋白硫脂酶(PPTT1),这种NCL的病理特点是嗜锇性颗粒沉积,以出现嗜锇性颗粒为特点的青少年型NCL的致病基因也是编码PPTTl的基因,CLN2的基因位于常染色体11p15,在523→1G→C和636C→T发生突变,编码胃蛋白酶抑制素不敏感的溶酶体肽酶(三肽酰肽酶,TPPl),CLN3基因位于常染色体16p12,该基因发生至少23个突变或1.02-kb的缺失编码一种功能不明的438氨基酸的跨膜蛋白,命名为Battenin,CLN2的基因位于常染色体13q22,可能编码一种膜蛋白,CLN6的基因位于常染色体15q21-23,编码蛋白不明确,CLN8的基因位于常染色体8p23,可能编码一种286个氨基酸的跨膜蛋白,CLN4和CN7的基因目前还不明确。

生化检查发现在CLNl存在溶酶体酶棕榈酰蛋白硫脂酶缺乏,在CLN2存在三肽酰肽酶,在CLNl的沉积物中存在鞘脂活性蛋白,CLN2的沉积物含有鞘脂活性蛋白和线粒体ATP合成酶C亚单位,CLN3,CLN4,CLN5,CLN6和CLN8沉积物中的主要成分是线粒体ATP合成酶C亚单位,ATP合成酶C亚单位出现在线粒体和溶酶体膜上,它的赖氨酸末端出现甲基化而导致形成储存型的ATP合成酶C亚单位,肌肉线粒体呼吸链的功能在青少年型NCL的没有明显的改变,线粒体ATP合成酶C亚单位在细胞内的沉积可能和该蛋白不能被溶酶体酶正常分解代谢所致,在疾病状态下作为代谢旁路,泛素溶酶体外蛋白降解系统在线粒体ATP合成酶C亚单位的分解可能发挥重要的代偿作用。

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