精巣欠如

　　一、発病原因

　　先天性の精巣欠如は、男性生殖系の先天性奇形であり、遺伝的要因と関連している可能性が常に疑われていました。この病気は、一部の家族で集団発生が見られ、嚢性線維症と先天性の精巣欠如が臨床的に密接に関連していることが発見されると、遺伝的要因の重要な役割が強調されました。20世紀の終わりから、嚢性線維症の臨床と分子遺伝学研究が大きな進歩を遂げました。この病気と先天性の精巣欠如の関係についての分子レベルの研究により、先天性の精巣欠如の遺伝的基盤が初めて明らかにされました。

　　嚢性線維症は、一般的な致死性の常染色体隐性遺伝病であり、白人においては生まれた子供の1/2000に達する発病率があります。病原因子の保有者の頻度は1/22に達します。その臨床的表現は、慢性の肺疾患、膵臓の外分泌機能の不十分、汗の電解質濃度の増加、そして男性の不妊などです。この病気の病原因子は1989年に第7染色体の長腕3区1帯（7q31）に位置付けられ、クローニングと配列が行われました。遺伝子の全長は250kbで、27の外因子があります。eDNAの長さは6129bpで、囊性線維症の跨膜輸送調節物と呼ばれるタンパク質をコードしています。この機能は、塩素イオンチャネルの機能を果たします。現在、この遺伝子は600種類以上の変異と変異が発見されており、CFTR遺伝子領域全体をカバーしています。そのうち、白人においては70％の変異が△F508であり、第10の外因子の1653～1655の塩基対が欠けており、第508番目のアミノ酸のフェニルアラニンをコードするコード子が欠けています。

　　嚢性線維化症の研究において、ほとんどの男性患者が先天性精嚢欠如のために不妊であることが判明しました。これは、この遺伝子の変異が精嚢の発達異常と密接に関連していることを示しています。研究は、第1種先天性精嚢欠如患者がCFTR遺伝子の変異によって引き起こされていることを確認しました。しかし、典型的な嚢性線維化症の症状がなく、体が健康に見える男性の先天性精嚢欠如がCFTR遺伝子の異常と関連しているかどうかは、まだ明らかではありません。1983年、Petitらが初めて典型的な嚢性線維化症の症状がない先天性精嚢欠如患者を報告しました。その患者は、7番染色体の異常を伴っていました。具体的には、inv（7）（p15，q32）、inv（9）（p11，q13）。当時、CF遺伝子がまだ位置が特定されていなかったため、嚢性線維化症との関係を考慮していませんでした。しかし、今ではCFTR遺伝子が7q31に位置していることが知られています。この染色体間倒位は、7番染色体上のCFTR遺伝子の構造を破壊する可能性があり、先天性精嚢欠如の発生を引き起こすかもしれません。この例は、第2種先天性精嚢欠如の発生がCFTR遺伝子の異常と関連している可能性があることを示唆しています。また、嚢性線維化症の臨床的および分子遺伝学的な研究が進むにつれて、嚢性線維化症の臨床症状の多様性や変異遺伝子型と表現型の密接な関連が明らかになっています。つまり、異なる変異遺伝子型は異なる臨床症状を引き起こす可能性があり、同じ変異遺伝子型でも異なる個体では異なる臨床症状が現れることがあります。多くの研究者がこのようなCBAVD患者のCFTR遺伝子の外挙子および外挙子と内挙子のシッピングサイトにおける変異を広範囲に調査しました。結果として、このようなCBAVDはCFTR遺伝子の変異と密接に関連していることが明らかになりました。これらの患者のうち、少なくとも50％から70％、時には86％がCFTR変異遺伝子を持ち、そのうち10％はCFTR遺伝子の複雑な雑合子であり、2つの7番染色体にはそれぞれCFTR遺伝子の変異があります。これは、正常人群中でCFTR遺伝子の変異を持ち合わせた者の割合が4％、発病率が0.2％であることと比較して、極めて顕著な差があります。また、このようなCBAVD患者のCFTR遺伝子には、新しいまたは比較的稀な変異が多く見られ、典型的な嚢性線維化症の患者に見られる変異の種類や頻度とは異なります。これにより、嚢性線維化症の変異遺伝子型と表現型の関係がさらに確認されました。一般的な変異は典型的な嚢性線維化症の症状を引き起こすことが多く、比較的稀な変異はCBAVDを引き起こすことが多いとされています。

　　以上を総合すると、現在一般的な見解は、典型的な囊性線維化症の症状を持たない相当数のCBAVD男性が、囊性線維化症のユニークな遺伝群であるとされています。CBAVD、肺疾患、膵機能不足は、囊性線維化遺伝子変異の重要な表現型です。CFTR遺伝子コード領域の変異は、第2種CBAVDの最も重要な遺伝的原因の1つです。

　　また、CUAVDの研究では、患者の一方の精嚢欠損が対側の精嚢が腹股沟または骨盤レベルで医源性的な閉鎖がない場合、CFTR遺伝子変異率が通常89％に達し、CBAVDと同様に、正常人口と極めて顕著な差があります。これにより、CFTR遺伝子コード領域の変異がこの種のCUAVDの最も重要な遺伝的原因の1つであることが確認されました。

　　現在、囊性線維化症の遺伝子発現に関する研究は、遺伝子コード領域だけでなく、少数の非コード領域、例えば第8内含子（introne8）のpoly（T）も含まれています。呼吸上皮のCFTR遺伝子発現に関する研究で、等位基因5Tが該当遺伝子の第9外因子の正常スライスに影響を与え、転写レベルが低下し、CFTR遺伝子の不完全発現を引き起こし、CFTRタンパク質レベルの低下を引き起こし、一連の临床症状を引き起こすことが確認されました。したがって、現在では、introne8の5T変異が囊性線維化症の症状の多様性を引き起こす原因の1つであると考えられています。CBAVDと5T変異の関係を探るために、ある著者はCBAVDの研究で、囊性線維化遺伝子変異の状況に基づいて結果を3つのグループに分類しました：第1グループは約15％で、CFTR遺伝子変異の複雑な雑合子で、すべて5T変異がありません；第2グループは約60％で、1つのCFTR遺伝子変異があり、その中で60％以上が別のCFTR遺伝子上の5T変異を伴います；第3グループは約25％で、他のCFTR遺伝子変異は見つかりませんが、5T変異の保持者率は約25％で、5T純合子が現れることもあります。これにより、2つのCFTR遺伝子がともに変異した場合、CBAVDの発生は前者に関連しており、5T変異とは関係がないことが示されています；後2グループの5T変異の保持者率は、正常人口の5％の保持者率よりも顕著に高く、CFTR遺伝子のintrone8上の5T変異が先天性精嚢欠損の発生の別の遺伝的原因である可能性を示唆しています。CFTR遺伝子コード領域の変異と別のCFTR遺伝子非コード領域の1つの5T変異が、先天性精嚢欠損を引き起こす最も一般的な原因である可能性があります。

　　CBAVDの男性におけるCFTR遺伝子の転写レベルの研究では、CFTR遺伝子の変異と5T変異からなるハイブリッド子が生成された場合、その転写物は正常の6％から16％に過ぎず、5T変異の純合子の転写物は正常の24％に過ぎません。これは5T変異が先天性の輸精管欠如の発生で重要な役割を果たしていることを理論的に証明し、常染色体隐性遺伝の囊性線維症が単一の遺伝子コード領域の変異で先天性の輸精管欠如を引き起こす原因であることを一定の程度で明らかにしています。さらに、この遺伝子の転写は組織特異性を持っており、例えば呼吸上皮の転写レベルは附隊上皮よりも高いです。これがCFTR遺伝子変異を持ちつつ他の症状が見られない先天性の輸精管欠如患者がいる理由の一つかもしれません。

　　単純な先天性の輸精管欠如の多くはCFTR遺伝子の変異が原因で、囊性線維症の一つの特殊な表現型です。しかし、CBAVDおよびCUAVD患者の一部ではCFTR遺伝子の変異が見つかっていません。その理由は以下の通りです：①CFTR遺伝子が大きいため、現在のPCR-SSCPなどの技術では全ての変異を検出することが難しい；②CFTR遺伝子の外因子、スライス部位、ごく少数の内因子に対してのみ変異分析が行われ、プロモーターゾーンや他の調節部位の変異の存在を排除することができません。後者の存在は可能性があります；③一部の家系では父子、同胞が同じ変異を持ち、そのうちの一人だけがCBAVDを発症していることがあります。これは先天性の輸精管欠如の発生過程でCFTR遺伝子異常だけでなく、他の遺伝的要因や環境的要因の作用が考えられます；④先天性の輸精管欠如が他の泌尿器系奇形（例えば腎奇形など）と合併している場合や、一方の輸精管がほぼ正常なCUAVD患者ではCFTR遺伝子の変異は見つからず、これらの先天性の輸精管欠如はCFTR遺伝子とは関係がないと考えられ、他の原因が存在する可能性を支持しています。

　　先天性の輸精管欠如に対する分子遺伝学的な研究はまだ遺伝子コードおよび少数の非コード領域に限られており、CFTR遺伝子のコード領域からさらに多くの変異を検出し続けるだけでなく、徐々にスクリーニング領域を遺伝子のプロモーターゾーンや他の調節領域に拡大し、CFTR遺伝子以外の先天性の輸精管欠如の発生と関連がある可能性のある他の遺伝子を研究することで、先天性の輸精管欠如の分子遺伝学的基盤をさらに明らかにすることができます。

　　二、発病機序

　　先天性の輸精管欠如は以下のように分類されます：

　　1、両側の輸精管が欠けている（CBAVD）：両側の中肾管が発達していないまたは発達不全であるため、附隊や精嚢が欠けていることが多く、双肾の奇形や欠如を伴うことがほとんどありません。

　　2、一侧の精管欠如（CUAVD）：一侧の中肾管が未発達または発達不全であるために起こり、同側の尿管芽が未発達であるために同側の腎が発達しないことがあります。同側の腎、尿管、精管、附睾管が欠如することがあります。

　　3、部分欠如：さらに分類すると、精管陰嚢部欠如と精管骨盆部欠如があります。これは中肾管が精管に変化する過程で突然中止されたためです。他の精管奇形には、精管の一部が繊維索状になり、管腔が閉塞していることがあります。中肾管の枝が重複の精管として発達し、報告された重複の精管の症例では、多くの重複側が2つの睾丸があり、それぞれの精管が1つの睾丸と結びついています。さらに、精管は精索から外れて、他の部位に異位開口することがあります。1978年にKaplanが報告した8例の精管異位奇形の患者では、6例が他の泌尿生殖器奇形を合併しており、3例が先天性肛門閉塞を伴っていました。睾丸は生殖嚢から発達するため、精管奇形がある場合でも睾丸には異常は見られません。

　　臨床症状および嚢性線維症との関係に基づいて、先天性精管欠如は2つのカテゴリーに分類できます：第1カテゴリーは嚢性線維症と明確に関連しており、患者は慢性呼吸器疾患、膵機能不足などで診察されます。検査では汗液中の電解質濃度が高くなるなど、嚢性線維症の典型的な症状が見られます；第2カテゴリーは原因が不明で、不妊で診察されますが、健康診断では他の異常は見られません。

　　一侧の精管欠如の場合、同側の腎が欠如することがあります。精管欠如はしばしば精嚢および一部の附睾の欠如とともに見られますが、精管欠如は睾丸欠如とともに見られません。これは、睾丸が原始性腺から、附睾、精管、精嚢、射精管が中肾管から来ているためです。腎臓が確実に欠如している患者は、疲労感を感じることがありますが、肌酐が高くなったり、尿素窒素が高くなったりするなどの腎機能異常も伴うことがあります。

　　両側の精管欠如は婚后の不妊のため診察されますが、患者の体は健康で、性生活は正常で、射精ができます。陰嚢の触診では精索内で精管が触れません。一侧の精管欠如は対側の睾丸の精管が正常であるため、正常な生育に影響を与えず、治療は必要ありません。重複の精管奇形は症状がなく、性生活は正常で、多くは陰嚢探査手術中に発見されます。

　　1、不妊の既往歴。

　　2、健康診断では両側または一侧の陰嚢内で精管が触れず、附睾の頭部が大きくなり、体尾部が欠如しています。

　　3、部分欠如は時には手術中に偶然発見されます。

　　この病気は染色体疾患に属し、染色体異常を引き起こす原因は不明で、環境要因、遺伝的要因、食事要因、妊娠中の気分や栄養などと関連している可能性があるため、この病気は直接的な予防ができません。妊娠中は定期的な検査を行い、子供に発達異常の傾向がある場合は、迅速に染色体検査を行い、明確化後は迅速に人工流産を行い、病気を持つ子供の出生を避けるべきです。

　　CBVAD患者の精液量は少なく、pH値が低く、精子がなく、精液果糖が不足しているか低量である（

　　1、睾丸组织检查：1、精巣組織検査：

　　その曲細精管は精子を生産し、附睾頭の穿刺液には活精子があります。2、画像検査：

　　精嚢欠損患者の食事の宜忌

　　1、この状況は先天性奇形と関連しており、したがって妊娠中の女性は油炸や焼き烤いなどのおすすめされない食べ物を避け、放射源や有害物質に触れないように注意する必要があります。これにより、胚形成期の発育に影響を与え、奇形を引き起こすことがあります。

　　2、成人患者は食事生活の規則正しさに注意し、刺激的な食べ物を避け、喫煙や飲酒を避け、熬夜や過度な労働を避け、抵抗力に影響を与えないようにしましょう。

　　1、治療

　　研究によると、先天性精嚢欠損の主な遺伝学的原因であるCFTR遺伝子変異は精子の機能や人工授精の成功率に影響を与えませんが、この病気の治療は非常に困難です。過去には、人工精子貯蔵囊からの精子抽出を行い人工授精を行うことがありました。1955年、Hanlyが初めて羊膜から貯蔵囊を作成し、患者の妻を妊娠させました。その後、一部の学者が静脈、精巣鞘膜、動物実験でシリコンゴムから貯蔵囊を作成しましたが、普及することはできませんでした。Cruz（1980）は25例中有4例が妊娠し、1例が自然流産しました。Kelaml（1982）は23例中有2例が妊娠し、1例が自然流産しました。Silberら（1985）は24例中有1例も妊娠していませんでした。実際の成功率は非常に低く、臨床で普及することは難しいとされています。近年、Tournayeらは显微外科の附睾精子吸引術と精子注入を組み合わせた治療を推奨し、生育率を効果的に向上させることができます。

　　嚢性線維症に対する主な対応は、対症療法、抗生物質の使用、消化を促進する食事療法です。

　　2、予後

　　現在、先天性精嚢欠損はまだ治療が不可能ですが、補助生殖技術の発展に伴い、患者の生育が可能となりました。