1. Cause di insorgenza
L'assenza congenita dei vasi spermatici è una malformazione congenita del sistema riproduttivo maschile che è sempre stata sospettata di essere correlata a fattori genetici. Sebbene la malattia sia stata riscontrata in alcune famiglie con fenomeni di aggregazione, la scoperta che la fibrosi cistica è strettamente correlata clinicamente all'assenza congenita dei vasi spermatici ha fornito una solida base per l'importante ruolo dei fattori genetici. Da2Secolo8Alla fine degli anni
La fibrosi cistica è una comune malattia genetica ereditaria recessiva autosomica letale, con una frequenza di incidenza del 0% nella popolazione caucasica1/2000 neonati vivi, la frequenza dei portatori del gene patogeno è alta1/22Anno. La sua principale manifestazione clinica è la malattia polmonare cronica, la funzione di secrezione pancreatica insufficiente, l'aumento della concentrazione di elettroliti nel sudore e l'infertilità maschile. Il gene patogeno è stato trovato in1989è stato localizzato7braccio lungo del cromosoma3regione1bande（7q31），e è stato clonato e sequenziato. La lunghezza del gene è250kb, con27esoni, la lunghezza del eDNA è6129bp, che codifica una proteina chiamata regolatore del trasporto transmembrano della fibrosi cistica, che esercita la funzione del canale del cloro. Questo gene è stato scoperto600 più di variazioni e mutazioni, coprendo l'intera regione del gene CFTR, tra cui nei caucasici70％ delle mutazioni △F508，cioè il10L'esone1653～l655La coppia di basi azotate mancante nella catena di peptidi codificata è5080
Nella ricerca sulla fibrosi cistica, la maggior parte dei pazienti maschi è sterile a causa dell'insufficienza congenita del dotto spermatico, il che indica che la mutazione del gene è strettamente correlata con l'anomalia dello sviluppo dei dotto spermatico, e la ricerca ha dimostrato che il codone per la fenilalanina è1L'insufficienza congenita del dotto spermatico è causata da mutazioni nel gene CFTR. Tuttavia, è ancora incerto se l'insufficienza congenita del dotto spermatico senza sintomi tipici di fibrosi cistica o maschi apparentemente sani è correlata con l'anomalia del gene CFTR.1983Petit et al. hanno segnalato per la prima volta1Un caso di insufficienza congenita del dotto spermatico senza sintomi tipici di fibrosi cistica, associato a7Il cromosoma X anormale, ovvero inv（7）（p15，q32），inv（9）（p11，q13）。All'epoca, poiché il gene CF non era stato localizzato, non è stato considerato il suo legame con la fibrosi cistica. Ora è noto che il gene CFTR è esattamente localizzato in7q31Questo esempio di rovesciamento interbracciale potrebbe danneggiare7Il gene CFTR adiacente al cromosoma X, causando l'insufficienza congenita del dotto spermatico. Questo esempio suggerisce che il2L'insufficienza congenita del dotto spermatico è probabilmente correlata con l' anomalia del gene CFTR. In secondo luogo, con la ricerca clinica e molecolare della fibrosi cistica, è sempre più evidente la diversità dei sintomi clinici della fibrosi cistica e la stretta correlazione tra il tipo di mutazione del gene e il fenotipo, ovvero diversi tipi di mutazione del gene possono causare sintomi clinici diversi, e lo stesso tipo di mutazione del gene può presentare sintomi clinici diversi in individui diversi. Molti ricercatori hanno condotto una vasta ricerca su mutazioni nel dominio esonico del gene CFTR e nei siti di taglio tra esoni e introni in questi pazienti CBAVD. I risultati hanno dimostrato che questo tipo di CBAVD è strettamente correlato con la mutazione del gene CFTR. In questi pazienti, almeno50％～70％， a volte persino fino a86% portano un gene mutato CFTR, tra cui10% sono eterozigoti complessi per mutazione del gene CFTR, ossia due7cromosoma ha una mutazione del gene CFTR. Questo è diverso dalla popolazione normale, dove solo4% dei portatori di mutazione del gene CFTR e 0.2% rispetto al tasso di incidenza del 100％ ha differenze significative. Inoltre, è stato scoperto che i pazienti CBAVD di questo tipo hanno molte mutazioni nuove o rare del gene CFTR, diverse dal tipo e dalla frequenza delle mutazioni portate dai pazienti con cistica fibrosa tipica. Questo conferma la relazione tra il tipo di mutazione genica e il tipo di espressione della cistica fibrosa, ovvero le mutazioni più comuni causano sintomi tipici della cistica fibrosa, mentre alcune mutazioni rare causano principalmente CBAVD.
In sintesi, al momento, c'è una visione abbastanza comune: una parte significativa degli uomini CBAVD senza sintomi tipici della cistica fibrosa rappresenta un gruppo genetico unico della malattia cistica fibrosa, CBAVD, insieme alle malattie polmonari e alla insufficiente funzione pancreatica, sono tutte espressioni di un tipo importante della mutazione genica della cistica fibrosa. La mutazione nella regione codificante del gene CFTR differisce significativamente rispetto al tasso di incidenza del 100％.2una delle cause genetiche più importanti di CBAVD.
Inoltre, nella ricerca sulla CUAVD, gli studiosi hanno scoperto che quando i pazienti hanno un solo testicolo assente e l'altro testicolo è chiuso non medicamente a livello inguinale o pelvico, la frequenza di mutazione del gene CFTR è spesso molto alta89%, simile a CBAVD, ma con una differenza significativa con la popolazione normale. Questo conferma che la mutazione nella regione codificante del gene CFTR è una delle cause genetiche più importanti di questo tipo di CUAVD.
Al momento, la ricerca sulla genesi della malattia cistica fibrosa non riguarda solo la regione codificante del gene, ma anche alcune regioni non codificanti, come il8intron (intron8）del poly(T). Nella ricerca sull'espressione del gene CFTR dell'epitelio respiratorio, è stato confermato che l'allele5T possa influenzare il gene9la normalità della scissione degli esoni, riduce il livello di trascrizione, portando all'espressione incompleta del gene CFTR, causando un calo del livello di proteina CFTR e può scatenare una serie di sintomi clinici. Pertanto, al momento si ritiene che l'intron85mutazione T è una delle cause della variabilità delle manifestazioni cliniche della malattia cistica fibrosa. Per esplorare la relazione tra CBAVD e5rapporto tra la mutazione T e la ricerca sugli autori di CBAVD, in base alla situazione della mutazione del gene cistica fibrosa, i risultati sono stati divisi in3gruppo: il1gruppo约占15%, sono eterozigoti complessi per mutazione del gene CFTR, senza5mutazione T; il2gruppo约占60％， c'è una mutazione del gene CFTR, tra cui6più del 0％ presentano un'altra mutazione del gene CFTR5mutazione T; il3gruppo约占25%, non sono stati trovati altri mutazioni del gene CFTR, mentre il5La frequenza dei portatori di mutazione T è approssimativamente25％，甚至出现5％, persino appare2Il mutante T. Da ciò emerge che quando5Quando entrambi i geni CFTR sono mutati, l'insorgenza di CBAVD potrebbe essere solo correlata al primo, e non al5Non è correlato al mutamento T; mentre i due gruppi successivi5La frequenza dei portatori del mutamento T è significativamente più alta rispetto alla popolazione normale8％ di frequenza dei portatori, mostrando una differenza molto significativa, suggerendo che il gene introne del CFTR5L'esistenza del mutamento T potrebbe essere un'altra causa genetica dell'insorgenza della carenza congenita dei vasi spermatici, e una mutazione nel sito di codifica del gene CFTR più una mutazione in una regione non codificante del secondo gene CFTR5Il mutamento T potrebbe essere la causa più comune della carenza congenita dei vasi spermatici.
La ricerca sul livello di trascrizione del gene CFTR nei maschi con CBAVD ha dimostrato che quando un mutamento nel gene CFTR è associato a un5Quando il mutante T composto è un ibrido, il prodotto di trascrizione è solo normale6％～16％, mentre5Il prodotto di trascrizione del mutante T omografico è solo normale24％. Questo ulteriormente supporta5L'importanza del mutamento T nell'insorgenza della carenza congenita dei vasi spermatici fornisce una base teorica e, in一定程度, rivela che la fibrosi cistica, una malattia ereditaria recessiva autosomica, può anche causare la carenza congenita dei vasi spermatici anche se c'è solo una mutazione nel sito di codifica del gene. Inoltre, la trascrizione di questo gene ha una specificità tissutale, come il livello di trascrizione dell'epitelio respiratorio è più alto rispetto a quello dell'epitelio del testicolo, che potrebbe essere una delle ragioni per cui i pazienti con mutazione del gene CFTR non presentano altri sintomi.
Una parte significativa della carenza congenita dei vasi spermatici semplice è il risultato di mutazioni nel gene CFTR, che è una manifestazione clinica speciale della fibrosi cistica. Ma in una parte dei pazienti con CBAVD e CUAVD non è stata rilevata alcuna mutazione del gene CFTR, e la causa potrebbe essere: ① Il gene CFTR è grande, la reazione a catena della polimerasi attuale-Tecnologie come la polimorfismo di conformazione a singola catena sono ancora difficili da rilevare tutte le mutazioni; ② Finora sono stati analizzati solo i dominanti del gene CFTR, i siti di taglio e un numero molto piccolo di introni, e non si può escludere la presenza di mutazioni nel sito del promotore o altri siti di regolazione, che sono possibili; ③ In alcune famiglie, quando i padri e i fratelli portano la stessa mutazione, solo uno di loro sviluppa la CBAVD, il che indica che durante il processo di insorgenza della carenza congenita dei vasi spermatici, oltre a anomalie del gene CFTR, potrebbero essere coinvolti altri fattori genetici e ambientali; ④ Nei pazienti con carenza congenita dei vasi spermatici con altre malformazioni del sistema urinario (come le malformazioni renali) e con CUAVD con un solo vaso spermatico praticamente normale, non è stata rilevata alcuna mutazione del gene CFTR, il che suggerisce che questo tipo di carenza congenita dei vasi spermatici non è correlato al gene CFTR e supporta l'ipotesi che ci siano altre cause patogene.
In considerazione del fatto che la ricerca molecolare e genetica della carenza congenita dei vasi spermatici è ancora limitata al gene codificante e a poche regioni non codificanti, oltre a continuare a rilevare più mutazioni nella regione codificante del gene CFTR, è necessario estendere gradualmente l'area di screening all'area del promotore del gene e ad altre regioni di regolazione, e studiare altri geni al di fuori del gene CFTR che potrebbero essere coinvolti nella carenza congenita dei vasi spermatici, al fine di rivelare più pienamente la base molecolare e genetica della carenza congenita dei vasi spermatici.
Secondo, meccanismo di insorgenza
La mancanza congenita dei vasi spermatici può essere divisa in:
1Mancanza di vasi spermatici bilaterali (CBAVD):Poiché entrambi i tubi mesonefrici non si sviluppano o non si sviluppano abbastanza, possono essere accompagnati dalla mancanza di epididimo e prostata, raramente accompagnati da malformazioni renali bilaterali o mancanza di reni.
2Mancanza di vasi spermatici unilaterali (CUAVD):Causata dalla non sviluppo o dallo sviluppo insufficiente del tubo mesonefrico unilaterale, spesso accompagnata dalla non sviluppo o dallo sviluppo insufficiente del rudimento renale ureterale, portando a una mancanza di rene, uretere, vaso spermatico e dotto epididimale del lato stesso.
3Mancanza parziale di vasi spermatici:Può essere diviso in mancanza di segmento scrotale dei vasi spermatici e mancanza di segmento pelvico dei vasi spermatici, potrebbe essere dovuto a un arresto improvviso del tubo mesonefrico nel processo di evoluzione del vaso spermatico. Altre malformazioni dei vasi spermatici includono vasi spermatici in parte fibrosi, lumen ostruito. Le ramificazioni del tubo mesonefrico si sviluppano in vasi spermatici ripetuti, nella maggior parte dei casi di vasi spermatici ripetuti ci sono due testicoli, i vasi spermatici sono collegati a un testicolo ciascuno. Inoltre, i vasi spermatici possono deviare dal sospensore del testicolo, aprire in altri luoghi:1978Anno Kaplan ha riportato8Esempio di pazienti con malformazioni di vasi spermatici atipici, tra cui6Esempio con malformazioni di altri organi renali e riproduttivi:3Esempio con stenosi anale congenita. Poiché i testicoli si sviluppano dal solco genitale, quindi quando ci sono malformazioni dei vasi spermatici, i testicoli di solito non sono anormali.
Secondo le manifestazioni cliniche e la relazione con la fibrosi cistica, la mancanza congenita dei vasi spermatici può essere classificata in2Esempio: il1È strettamente correlato alla fibrosi cistica, i pazienti si consultano spesso per malattie polmonari croniche, insufficiente funzione pancreatica e altri. Durante la diagnosi, possono essere scoperte elevate concentrazioni di elettroliti nel sudore e altri sintomi tipici della fibrosi cistica; il2La causa è sconosciuta, la clinica si consulta spesso per sterilità, ma non si vedono altre anomalie durante l'esame medico.
